孕婦服用下列何種藥品時，應補充folic acid，以降低對胎兒neural tube的傷害？

本題觀念：

妊娠期用藥的致畸風險與預防措施。valproic acid 屬於 antiepileptic drug (AED)，可抑制 folate 代謝並干擾神經管閉合，顯著提高 neural tube defect (NTD)（特別是 spina bifida）的發生率。國際指引建議對服用 valproate／carbamazepine 等高危 AED 的育齡／孕婦，於孕前至少 1 個月起每日補充高劑量 folic acid（4–5 mg）直至懷孕 12 週，以降低 NTD 風險。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

選項分析

• 選項 A　warfarin
  Vitamin K antagonist 可透過胎盤造成 fetal warfarin syndrome（鼻樑低平、骨骺點狀鈣化等）；病理機制與 folate 無關，補充 folic acid 不會預防其畸形。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

• 選項 B　valproic acid
  抑制 histone deacetylase 與 folate 途徑，NTD 風險約 10–20 倍於一般人；各大指南將其列為需高劑量 folic acid 預防的高危藥物，且若非必要應改用其他 AED。(uspreventiveservicestaskforce.org)

• 選項 C　metronidazole
  大型回顧及 meta-analysis 未顯示顯著畸形風險；現行 CDC 與 USPSTF 均未建議因此額外補充 folic acid。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

• 選項 D　methimazole
  可能導致 aplasia cutis、choanal／食道閉鎖等 “methimazole embryopathy”，同樣非 folate 相關機制，補 folic acid 亦無減少畸形證據。(pharos.nih.gov)

答案解析

valproic acid 為已知最強的 NTD 致畸藥物之一；USPSTF、ACMG 及 NICE 均將「使用會干擾 folate 之抗癲癇藥」列入高風險族群，建議每日 4–5 mg folic acid 預防。其餘三藥雖各有胎兒風險，但與 folate 代謝無直接關聯，亦無「補 folic acid 可預防」之建議，因此唯有選項 B 符合題意。

核心知識點

1. 胚胎神經管於受孕後第 3–4 週閉合，folate 為關鍵輔因子；孕前至懷孕早期補充可將 NTD 風險降低 50–70%。
2. 高危需高劑量補充 (4–5 mg/d) 族群：
   • 既往 NTD 病史或家族史
   • 服用干擾 folate 代謝藥物：valproate、carbamazepine、methotrexate 等
   • pre-gestational diabetes、肥胖等
3. 常見致畸藥物對應畸形：
   • valproate → NTD、顏面裂、心臟缺陷
   • warfarin → nasal hypoplasia、chondrodysplasia punctata
   • methimazole → aplasia cutis、choanal/esophageal atresia
   • metronidazole → 無確定畸形風險
4. 臨床：所有育齡期女性使用 valproate 時需詳細避孕與孕前諮詢；若無替代藥物，務必合併高劑量 folic acid。

臨床重要性

神經管閉合發生於懷孕極早期，常在孕婦確知懷孕之前；對高危用藥族群提前補充高劑量 folic acid 與評估替代藥物，為預防嚴重致殘畸形的關鍵步驟。