下列何者最可能降低codeine的療效？

本題觀念：

Codeine 本身僅是弱效 μ-opioid 受體 agonist，真正的鎮痛主要仰賴經 CYP2D6 O-demethylation 形成 morphine。任何強力抑制 CYP2D6 的藥物都會減少 morphine 生成，導致鎮痛效果顯著下降。Paroxetine 為選擇性 serotonin 再吸收抑制劑 (SSRI) 中最強的 CYP2D6 inhibitor 之一，足以使血中 morphine 幾乎測不到而失去鎮痛效應。(onlinelibrary.wiley.com)

選項分析

• 選項 A acetaminophen
  作用於中樞 COX，無顯著 CYP2D6 抑制能力，臨床常與 codeine 配伍 (Tylenol #3) 以加乘鎮痛，並不降低 codeine 療效。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

• 選項 B lidocaine
  局部麻醉劑兼抗心律不整藥，主要經 CYP1A2、CYP3A4 代謝，不影響 CYP2D6，故對 codeine 轉換無明顯干擾。

• 選項 C paroxetine
  強效、可逆 CYP2D6 抑制劑，研究顯示接受 paroxetine 前處理者幾乎測不到 morphine，疼痛閾值亦不下降，直接削弱 codeine 鎮痛。(onlinelibrary.wiley.com)

• 選項 D trazodone
  异噻唑啉類抗憂鬱劑，主要經 CYP3A4 代謝，僅輕度抑制 CYP2D6，臨床未見顯著降低 codeine 效力的報告。

答案解析

本題考點是「pro-drug 需經 CYP2D6 活化」的概念。Codeine 需要 CYP2D6 才能轉化為高效活性代謝物 morphine；若 CYP2D6 活性被遺傳缺失、藥物抑制 (如 paroxetine、fluoxetine、quinidine 等) 或競爭飽和，就會造成「無效鎮痛」或「止痛失效」。Paroxetine 以低劑量即可將 CYP2D6 抑制 >90%，所以最具降低 codeine 療效的可能性；其餘三藥對 CYP2D6 影響極小或反而與 codeine 並用增效。故正確答案為 C。

核心知識點

1. Codeine 為 pro-drug，必須經 CYP2D6 O-demethylation→ morphine 才具主要鎮痛力。
2. CYP2D6 強效抑制劑 (paroxetine, fluoxetine, quinidine, bupropion 等) 會使 codeine、tramadol、hydrocodone 鎮痛顯著下降。
3. 結合鎮痛製劑 (acetaminophen + codeine) 利用不同機轉達加乘效果，並不干擾 CYP2D6。
4. 評估 codeine 無效時須考慮：
   • CYP2D6 poor metabolizer 酵素多型性
   • 合併 CYP2D6 抑制藥物
   • 劑量不足或疼痛性質不符
5. 臨床遇到 CYP2D6 抑制或基因缺陷病人，可改用 morphine、hydromorphone 或非 opioid 途徑鎮痛。

臨床重要性

開立 codeine 類 pro-drug 止痛前，應完整檢視病人用藥；若必須併用 CYP2D6 強抑制劑，考慮改換直接作用 opioid 以避免鎮痛失效，並減少持續劑量上調導致副作用風險。