有關人類紅血球生成（ erythropoiesis ）的敘述，下列何者最不適當？

本題觀念：

重點在於 erythropoiesis 的調控機制，特別是缺氧誘導因子（HIF）在促紅素（erythropoietin, EPO）表現上的角色、EPO 的主要合成部位，以及 EPO 與其受體（EPO-R）作用的細胞分化階段。

選項分析

• 選項A
  缺氧時，細胞內的 HIF-α 子單元因為 prolyl hydroxylase 活性下降而不被降解，積累後與 HIF-β 結合，進入核內與 HRE（hypoxia-responsive element）結合，活化包括 EPO 在內的多種基因轉錄。雖然近年文獻指出 HIF-2α 在體內 EPO 誘導中最為關鍵，但早期研究及生理教科書普遍以 HIF-1α 代表此作用；且實驗中 HIF-1α 亦可結合 EPO 基因的 HRE 促進轉錄 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。此敘述符合傳統教學重點。

• 選項B
  成人時期，腎臟的 peritubular interstitial fibroblast-like cells（近曲小管周圍間質細胞）為主要 EPO 合成來源；肝臟僅佔約 10–15%，且多出現在胎兒或肝病時。多篇動物及人類組織雜交與免疫染色研究一致證實此點 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項C
  HIF-1α 穩定後，不僅上調 EPO，還會活化 VEGF、glycolytic enzymes、transferrin receptor（TfR）等基因。特別在缺氧或用離子鐵螯合劑處理細胞時，TfR promoter 中的 HRE 被 HIF-1α 結合，增加 TfR 表現，利於鐵攝取及紅血球形成 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項D
  EPO 作用的主要細胞階段為 CFU-E（colony-forming unit-erythroid）及更後期的前紅血球（proerythroblast）；真正的 hematopoietic stem cell（HSC）並不表現大量 EPO-R，也不直接受 EPO 刺激以分化為紅血球。EPO-R 在 BFU-E 轉向 CFU-E 後明顯上調，CFU-E 擁有高親和性受體並絕對需要 EPO 以存活和分化 (doctorlib.org)。敘述將 EPO 作用對象誤植為 HSC，與實際生理過程不符。

答案解析

D 最不適當。EPO 主要作用對象是已經承諾為紅血球系譜的 CFU-E 及之後的前紅血球階段，不是多能性的 hematopoietic stem cell。其餘選項分別描述了缺氧下 HIF 穩定促進 EPO 轉錄、EPO 主要來源於腎臟的 peritubular interstitial cells，以及 HIF 調控血管新生與鐵攝取路徑，皆為正確生理機制。

核心知識點

• Hypoxia-Inducible Factor (HIF) 信號：低氧時 HIF-α 穩定，結合 HRE 活化 EPO、VEGF、TfR 等基因。特別要掌握 HIF-1α 與 HIF-2α 在不同組織（腎臟、肝臟、腸道）的角色差異。
• Erythropoietin 合成與調控：成人主要由腎臟 peritubular interstitial cells 製造；胎兒期及肝病時肝臟亦參與；EPO 基因轉錄受缺氧誘導因子調控。
• Erythropoietin Receptor 作用時機：EPO-R 在 BFU-E 轉向 CFU-E 時量增，CFU-E 是 EPO 的主要靶細胞；HSC 雖具多種細胞因子受體，但不直接依賴 EPO 刺激分化。
• Transcriptional regulation of TfR：HIF-1α 可透過 HRE 直接上調 transferrin receptor 表現，以配合紅血球形成時的鐵需求。

臨床重要性

• 慢性腎病患者因腎臟 interstitial cell 受損，EPO 合成下降，導致貧血，需使用重組 EPO 補充；HIF prolyl hydroxylase 抑制劑（e.g., roxadustat）為新興口服缺氧模擬劑，可促進內源性 EPO 生成。
• 了解 EPO-R 表現階段，有助判斷紅血球生成治療時機與目標細胞，避免廣泛刺激 HSC 引發其他血液系統異常。