關於藥物基因多型性的敘述，下列何者最不適當？

本題觀念：

藥物基因多型性(pharmacogenomic polymorphism)在臨床上影響藥物代謝、療效及毒性，題目考察代表性基因多型性與特定藥物之關聯，包括VKORC1-warfarin、CYP2C19-clopidogrel、UGT1A1-irinotecan，以及CYP2D6常見等位基因之酵素活性差異。

選項分析

• 選項A
  warfarin 的適用劑量與VKORC1基因多型性有關。VKORC1 (-1639G>A)變異會降低VKORC1酵素表現，使warfarin敏感性增加，需較低劑量；該多型性與劑量需求的相關性已收錄於FDA藥品標籤並納入CPIC指引中 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項B
  clopidogrel為前驅藥，其活性代謝物主要由CYP2C19催化形成；CYP2D6在此代謝路徑中作用極小，且臨床基因檢測與用藥建議皆聚焦於CYP2C19，與CYP2D6無關，故此敘述最不適當 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項C
  irinotecan（CPT-11）活性代謝物SN-38須由UGT1A1醣基化排除，UGT1A1*28/*6等低功能多型性與嚴重中性白血球減少及腹瀉風險顯著相關，為預測毒性的主要基因標記 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項D
  CYP2D62為一常見的正常或增功能等位基因，相對於野生型CYP2D6*1，其Vmax往往更高，整體內在清除率(intrinsic clearance)可達1.8倍，顯示酵素活性不低於野生型，敘述正確 (ascpt.onlinelibrary.wiley.com)。

答案解析

選項B最不適當，因clopidogrel的活化完全仰賴CYP2C19，而非CYP2D6。CYP2C19 loss-of-function等位基因(*2、*3)攸關耐藥及心血管事件風險，臨床指引建議CYP2C19 poor metabolizer應改用prasugrel或ticagrelor等替代藥物。CYP2D6並不影響clopidogrel代謝及療效。

核心知識點

• VKORC1 c.-1639G>A與warfarin劑量個人化調整
• CYP2C19多型性(*2、*3 loss-of-function；*17 gain-of-function)與clopidogrel活化及臨床響應
• UGT1A1*28/*6低功能多型性與irinotecan相關毒性(中性白血球減少、腹瀉)
• CYP2D6各等位基因分型及酵素活性: *1野生型正常；*2正常或輕增功能；*10/*17減功能；*5缺失功能
• 臨床應用：CPIC、FDA等藥物基因體學指引對高風險基因型患者提供劑量建議或用藥替代

臨床重要性

透過基因型檢測，可在用藥前預測療效與毒性，指引個人化用藥，提升療效並避免嚴重不良事件，是精準醫療的重要一環。