有關合成膽固醇之速率決定步驟（ rate-limiting step ），需要何種酵素與輔酶參與？

本題觀念：

本題聚焦於膽固醇生合成（cholesterol biosynthesis）途徑中速率決定步驟（rate-limiting step）的酵素辨識及其所需輔酶。速率決定步驟是整條代謝途徑活性最受限制的關鍵環節，常是調控重點；在膽固醇合成中，即為由3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA（HMG-CoA）轉化為mevalonate的反應，由HMG-CoA reductase催化，需消耗兩分子NADPH作為還原劑，並受到多重層次調控（基因轉錄、水解酶降解、磷酸化/去磷酸化等）(ncbi.nlm.nih.gov)(sciencedirect.com)。

選項分析

• 選項A：acetoacetyl-CoA synthetase 與 pyridoxal-5-phosphate
  acetoacetyl-CoA synthetase（或稱 acetoacetyl-CoA thiolase）催化兩分子acetyl-CoA縮合成acetoacetyl-CoA，此酵素不需維生素B6衍生物pyridoxal-5-phosphate，故組合不符(elsevier-elibrary.com)。

• 選項B：HMG-CoA synthase 與 FADH₂
  HMG-CoA synthase負責acetoacetyl-CoA與另一分子acetyl-CoA生成HMG-CoA，此酵素使用CoA作為輔基，不需要FADH₂，且該步驟非速率決定步驟，故排除。

• 選項C：HMG-CoA reductase 與 NADPH
  HMG-CoA reductase催化HMG-CoA→mevalonate的反應，消耗兩分子NADPH，是膽固醇生合成的速率決定步驟，並為statins藥物的作用靶點，符合題意(sigmaaldrich.com)(medmuv.com)。

• 選項D：HMG-CoA lyase 與 thiamine pyrophosphate
  HMG-CoA lyase催化HMG-CoA裂解生成acetoacetate及acetyl-CoA，不參與膽固醇合成速率決定步驟，也不需thiamine pyrophosphate，故不符。

答案解析

膽固醇合成的首要（rate-limiting）步驟是HMG-CoA reductase催化HMG-CoA還原為mevalonate，需兩分子NADPH提供電子，該反應既不可逆也為整條途徑的主要調控點。此酵素活性受SREBP轉錄調控、AMPK介導磷酸化抑制及ERAD途徑降解等多重機制調節。在臨床上，statins透過競爭性抑制此酵素活性，抑制內源性膽固醇合成，以降低血中LDL-cholesterol水平。

核心知識點

• 胆固醇生合成（Mevalonate pathway）
  • Acetoacetyl-CoA thiolase：2 Acetyl-CoA→Acetoacetyl-CoA
  • HMG-CoA synthase：Acetoacetyl-CoA＋Acetyl-CoA→HMG-CoA
  • HMG-CoA reductase（速率決定步驟）：HMG-CoA＋2 NADPH→Mevalonate＋2 NADP⁺＋CoA
  • 之後多步磷酸化、脫羧與縮合生成squalene至lanosterol再至cholesterol
• 輔酶區分
  • NADPH：提供生物合成路徑（脂肪酸、膽固醇）之還原力
  • FADH₂：多為氧化酶、脫氫酶輔酶
  • Pyridoxal-5-phosphate（PLP）、Thiamine pyrophosphate（TPP）：分別為胺基酸轉氨酶及α-酮酸脫羧酶輔酶
• HMG-CoA reductase調控機制
  • 短期：AMPK磷酸化失活、膽固醇誘導ERAD降解
  • 長期：SREBP-2轉錄調控

臨床重要性

了解HMG-CoA reductase為膽固醇生合成速率決定點，對於管理高脂血症、預防心血管疾病極為關鍵；statins即以此為靶點，臨床廣泛應用以降低心血管風險。