有關NK細胞毒殺腫瘤的敘述，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題聚焦於自然殺手細胞（NK cells）辨識與毒殺腫瘤細胞的機制，包含「missing‐self」假說、活化與抑制受器的配對作用，以及細胞毒性分子與細胞激素對NK細胞功能的調控。

選項分析

• 選項A
  NK細胞透過「missing‐self」機制辨識不表現或下調MHC class I的目標細胞，若目標細胞缺乏MHC class I，抑制訊號（如KIR或CD94/NKG2A與其配體互動）減少，NK細胞因而被活化並執行毒殺反應(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。此選項正確。

• 選項B
  NK細胞主要經由顆粒外泌途徑（granule exocytosis）釋放perforin及granzymes以誘導目標細胞凋亡。研究顯示活化後的NK細胞表現大量perforin與granzyme B，其缺損可顯著減弱對腫瘤與感染細胞的殺傷能力(ashpublications.org)。此選項正確。

• 選項C
  IL-2可明顯增強NK細胞的增殖與細胞毒性，並透過STAT4、STAT5等訊號路徑強化其細胞毒素釋放及IFN-γ分泌。實驗證實IL-2能獨立啟動NK細胞特有的STAT4磷酸化，而在T細胞中則不會發生此現象，顯示IL-2在NK細胞中特有的活化效應(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。此選項正確。

• 選項D
  NKG2A是與CD94形成複合體的抑制性受器，其主要配體為非典型MHC class I分子HLA-E，當HLA-E與CD94/NKG2A結合時，會傳遞抑制訊號以防止NK細胞啟動；並非識別MIC（MICA/B）蛋白。相對地，應激誘導之MIC蛋白乃NKG2D的活化受器配體，可促進NK細胞活化與毒殺(pnas.org)。此選項錯誤。

答案解析

本題考查NK細胞對腫瘤細胞的「辨識－活化－執行」路徑，核心在於活化與抑制受器的配對機制。NKG2D屬活化受器，可結合腫瘤細胞表面的MIC family或ULBP蛋白，傳遞活化訊號；NKG2A為抑制受器，識別HLA-E而非MIC，傳遞抑制訊號以保護正常細胞。題中只有D選項混淆了受器與配體的正確對應，故為錯誤敘述。

核心知識點

• Missing-self假說：NK細胞表面抑制受器（KIR、CD94/NKG2A）與MHC I結合產生抑制訊號，若目標細胞缺失MHC I，即喪失抑制，NK細胞啟動毒殺。
• 顆粒外泌途徑：活化NK細胞釋放perforin開孔，granzymes導入細胞內誘導凋亡（主要為granzyme B）。
• 受器配對：
  ‧ 抑制受器：CD94/NKG2A－配體HLA-E；KIR群－各別HLA-A/B/C等。
  ‧ 活化受器：NKG2D－配體MICA/B、ULBP家族；natural cytotoxicity receptors (NKp30/44/46)等。
• 細胞激素調控：IL-2、IL-15等γc家族細胞激素增強NK細胞增殖與毒殺功能，並可上調活化受器表現。

臨床重要性

NK細胞活化受器/抑制受器平衡概念應用於癌症免疫治療，如針對KIR或NKG2A的抑制受器拮抗抗體，可解除腫瘤對NK細胞之免疫抑制；此外，IL-2、IL-15等細胞因子常用於NK細胞外周培養或體內輔助，以強化其抗腫瘤效應。