以核苷類似物 acycloguanosine 治療單純疱疹病毒（ HSV）時，可因下列何者基因突變而降低藥物治療效能？

本題觀念：

acycloguanosine（acyclovir）為一種guanosine核苷類似物，本身沒有活性，需要在HSV感染的細胞內，先經由病毒編碼的thymidine kinase (TK) 將藥物磷酸化成monophosphate，接著再由宿主細胞的kinase進一步生成triphosphate。acyclovir triphosphate能競爭性抑制viral DNA polymerase，造成DNA鏈終止，抑制病毒複製。

選項分析

• 選項A 胸苷激酶（thymidine kinase）
  正確。HSV的TK（UL23基因產物）負責acyclovir活化的第一步，TK缺失或功能異常會使acyclovir無法被磷酸化，導致drug activation失敗，病毒產生耐藥性(pnas.org)。

• 選項B 核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase）
  HSV自身編碼的RR用於將ribonucleotides還原為deoxyribonucleotides，是病毒DNA合成所需，但該酵素並不參與acyclovir的磷酸化或直接作用機制。RR突變或抑制劑可影響dNTP pool及potentiate acyclovir，但不會造成acyclovir activation pathway本身的耐藥(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項C RNA聚合酶（RNA polymerase）
  HSV屬DNA病毒，其複製依賴viral DNA polymerase，不使用RNA聚合酶。acyclovir也不作用於RNA聚合酶。

• 選項D 神經胺酸酶（neuraminidase）
  Neuraminidase為流感病毒表面蛋白，與HSV感染及acyclovir治療機轉完全無關。

答案解析

acyclovir需經viral TK首步磷酸化才能活化，若UL23基因發生突變（包括frameshift導致TK-deficient或點突變改變substrate specificity），藥物無法形成monophosphate，後續triphosphorylation與viral DNA polymerase抑制皆無法進行，臨床上即表現為acyclovir耐藥，療效大幅降低。雖然DNA polymerase基因突變亦可引起耐藥，但本題選項僅有TK為正確答案。

核心知識點

• Acyclovir機轉：依賴viral TK (UL23)→monophosphate→宿主kinase→acyclovir triphosphate→抑制viral DNA polymerase (UL30)
• 耐藥性來源：
  1. TK-deficient（frameshift或截短突變）
  2. TK-altered（substrate specificity改變）
  3. DNA polymerase基因突變（次要機制）
• 常見TK突變：G/C homopolymer重複區域插入/缺失導致frameshift或點突變改變ATP/核苷結合位
• 耐藥株臨床管理：若檢測到TK突變株，改用Foscarnet或Cidofovir等不需TK活化之藥物

臨床重要性

免疫不全患者（移植、HIV）易出現acyclovir-resistant HSV株，這類TK-deficient株在動物模型中致病力雖降低，但在人類宿主壓力下仍具臨床意義。遇耐藥感染時須儘速更換為Foscarnet等second-line療法，以避免嚴重黏膜或神經併發症。