HIV-1治療藥物 dolutegravir （DTG）主要是抑制那個病毒酵素？

本題觀念：

探討 HIV-1 抗病毒藥物作用機轉，特別是各類抗逆轉錄病毒藥物如何阻斷 HIV 複製週期中不同酵素或步驟。dolutegravir（DTG）屬於 integrase strand transfer inhibitor（INSTI），專一抑制病毒整合酶，阻斷病毒 DNA 與宿主基因組的整合步驟。

選項分析

• 選項A RNA polymerase
  HIV-1 在複製過程中並不透過獨立的 RNA polymerase；病毒利用逆轉錄酶（reverse transcriptase）先將 RNA 轉成 DNA，再藉由宿主細胞的 RNA polymerase II 進行轉錄。DTG 並非抑制 RNA polymerase，故此選項錯誤。

• 選項B reverse transcriptase
  逆轉錄酶是 HIV-1 複製的關鍵酵素，核苷酸類（NRTI）與非核苷酸類（NNRTI）抑制此酵素，例如 zidovudine、efavirenz。但 dolutegravir 並不屬於此類，故此選項錯誤。

• 選項C integrase
  HIV integrase 負責將病毒 DNA 嵌入宿主染色質中，是複製週期中「整合」步驟的關鍵。dolutegravir 屬於第二代 integrase strand transfer inhibitor，直接抑制此酵素的 strand transfer 功能，預防病毒 DNA 整合到宿主基因組中，為正確答案 (go.drugbank.com)。

• 選項D protease
  HIV protease 負責切割聚合酶（Gag-Pol polyprotein）產生成熟蛋白質，是組裝新病毒的重要步驟。Protease inhibitors（如 lopinavir、darunavir）針對此酵素作用，但 DTG 不屬於此類，故此選項錯誤。

答案解析

dolutegravir 為一種第二代 integrase strand transfer inhibitor（INSTI），高親和力結合 HIV-1 integrase 的活性位點，阻斷病毒 DNA 與宿主 DNA 的整合（strand transfer）步驟，因而有效中斷 HIV 複製週期。臨床試驗顯示 DTG 擁有一日一次給藥的便利性、對常見 resistant mutants 有活性以及高抗藥性障礙，成為目前 HIV-1 初治及經治患者指引首選之藥物之一 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

核心知識點

• HIV 複製週期：

  1. 吸附與進入（gp120–CD4、CCR5/CXCR4）
  2. 逆轉錄（reverse transcriptase, RT）
  3. 整合（integrase）
  4. 轉錄／翻譯（宿主 RNA polymerase II）
  5. 組裝與出芽（protease）

• 抗 HIV-1 藥物分類與靶點：
  • Entry inhibitors（CCR5 antagonist、fusion inhibitor）
  • NRTI / NNRTI → reverse transcriptase
  • INSTI → integrase（例：raltegravir、elvitegravir、dolutegravir）
  • PI → protease

• Integrase Strand Transfer Inhibitors（INSTI）的特性：
  • 抑制整合酶 catalyzed strand transfer
  • 高基因障礙抗藥性（尤其 DTG）
  • 臨床用藥單一製劑、一次給藥

• DTG 特點：
  • 第二代 INSTI
  • 不需藥物增效（booster）
  • 良好 CSF、泌尿生殖道分佈
  • 主要經 UGT1A1 代謝

臨床重要性

整合酶抑制劑由於作用強效、耐藥障礙高、耐受性佳，已成為現行 HIV-1 治療指引（Guidelines）中首選組合療法之骨幹，對初治及經治感染者均帶來顯著療效與生活品質提升。