下列何種疾病是因為FGFR3基因突變而造成侏儒症（dwarfism ）？

本題觀念：

本題聚焦於遺傳性侏儒症（dwarfism）中最常見的軟骨發育不全（achondroplasia）與FGFR3（fibroblast growth factor receptor 3）基因的關聯。FGFR3是軟骨細胞生長板中負向調控骨骼生長的受體，當此基因發生活性增強（gain-of-function）突變時，造成軟骨細胞增殖和分化受抑，導致端部骨（rhizomelic）縮短及典型的比例不相稱型矮小。

選項分析

• 選項A 軟骨發育不全（achondroplasia）
  • Achondroplasia是最常見的常染色體顯性侏儒症，約97%病例來自FGFR3基因1138號核苷酸G→A或G→C突變，導致Gly380Arg取代，引起FGFR3受體過度活化，抑制軟骨細胞正常內軟骨化（endochondral ossification）(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。
  • 突變後的FGFR3構型改變，增加受體二聚化傾向，持續活化下游STAT及MAPK路徑，阻礙骨骼延長。

• 選項B 纖維性發育不良（fibrous dysplasia）
  • Fibrous dysplasia係因GNAS基因（編碼Gsα次單元）體細胞活化性突變，導致骨組織被紊亂的纖維組織取代，與FGFR3無關(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項C 佝僂病（rickets）
  • Rickets多由維生素D缺乏或相關代謝酵素（如CYP27B1、CYP2R1）與VDR（vitamin D receptor）基因突變（Vitamin D–dependent rickets type I/II）所致。與FGFR3訊號路徑不相干(medlineplus.gov)。

• 選項D 先天性成骨不全症（osteogenesis imperfecta）
  • Osteogenesis imperfecta主要因COL1A1或COL1A2基因突變，造成Type I collagen結構或產量異常，表現為骨質脆弱與易骨折，與FGFR3突變無關(medlineplus.gov)。

答案解析

Achondroplasia為唯一與FGFR3 gain-of-function突變直接相關的侏儒症。此基因突變導致FGFR3持續活化，過度抑制軟骨板中軟骨細胞的增殖與分化，阻礙內軟骨化，造成rhizomelic型短肢及頭顱比例改變。其他選項所代表之疾病均由不同基因或營養缺陷機制所致，並不涉及FGFR3路徑。

核心知識點

• FGFR3生理：負調控內軟骨化，是長骨生長板中重要之受體酪氨酸激酶
• FGFR3突變：G380R（c.1138G>A/C）為Achondroplasia最常見熱點
• Achondroplasia臨床：rhizomelic短肢、frontal bossing、mid-face hypoplasia、正常智力
• Fibrous dysplasia：GNAS活化突變，非FGFR3
• Rickets：多因維生素D缺乏或CYP27B1/CYP2R1/VDR基因突變
• Osteogenesis imperfecta：COL1A1/COL1A2基因突變導致Type I collagen異常

臨床重要性

理解FGFR3突變與achondroplasia的關係，對於新生兒鑑別侏儒症型態、遺傳諮詢及未來FGFR3抑制劑如FGF ligand trap（e.g., Recifercept）的發展均具關鍵意義。