114年:醫學一(2)
化療藥物 5-fluorouracil 經酵素作用轉化成 5-fluoro-2'-deoxyuridine 5' -monophosphate （FdUMP），會與下列何種酵素結合抑制 DNA合成？
A黃嘌呤氧化酶（ xanthine oxidase ）
B胺基甲醯磷酸合成酶Ⅱ（ carbamoyl phosphate synthase Ⅱ）
C腺苷脫胺酶（ adenosine deaminase ）
D胸苷酸合成酶（ thymidylate synthase ）
詳細解析
本題觀念：
本題考查化療藥物 5-fluorouracil (5-FU) 的藥理機轉，特別是其活性代謝物 FdUMP 對於特定酵素的抑制作用。5-FU 屬於抗代謝藥物（antimetabolite），是 pyrimidine 類似物，主要透過干擾 DNA 合成與 RNA 功能來殺死癌細胞。
選項分析
- A. 黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase）：
- 錯誤。此酵素主要參與普林（purine）的代謝分解（將 hypoxanthine 氧化為 xanthine，再轉化為 uric acid）。它是抗痛風藥物 Allopurinol 的作用標的，與 5-FU 的抗癌機轉無關。
- B. 胺基甲醯磷酸合成酶Ⅱ（Carbamoyl phosphate synthase Ⅱ）：
- 錯誤。此酵素是嘧啶（pyrimidine）de novo 合成路徑的速率決定步驟酵素。雖然 5-FU 影響嘧啶代謝，但 FdUMP 並非直接抑制此酵素。
- C. 腺苷脫胺酶（Adenosine deaminase, ADA）：
- 錯誤。此酵素參與普林代謝（將 adenosine 轉化為 inosine）。其缺乏會導致嚴重的免疫缺陷（如 SCID）。抗癌藥物 Pentostatin 才是抑制此酵素，而非 5-FU。
- D. 胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase, TS）：
- 正確。5-FU 進入細胞後會被轉化為活性代謝物 FdUMP。FdUMP 與 Thymidylate synthase 及輔酶 5,10-methylene tetrahydrofolate 形成穩定的三元複合物（ternary complex），不可逆地抑制該酵素活性。這阻斷了 dUMP 轉化為 dTMP（thymidylate）的過程，導致 DNA 合成所需的 dTTP 缺乏，引發「無胸腺嘧啶死亡（thymineless death）」。
答案解析
正確答案為 D。
詳細機制：
- 活化：5-FU 為前驅藥物（prodrug），需在細胞內經酵素代謝轉化。
- 轉化路徑：5-FU 經代謝生成 5-fluoro-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP)。
- 抑制作用：FdUMP 的結構類似 dUMP，因此會競爭性地結合上 Thymidylate synthase (TS) 的活性位點。它與 TS 及輔因子 5,10-methylene tetrahydrofolate 形成一個共價結合的穩定三元複合物。
- 後果：此結合阻斷了 dTMP 的生成（DNA 合成的必要原料），導致 DNA 複製受阻並引發細胞凋亡。
臨床補充（Leucovorin 的角色）： 臨床上常將 5-FU 與 Leucovorin (Folinic acid) 併用。Leucovorin 在體內轉化為 5,10-methylene tetrahydrofolate，能增加上述三元複合物的穩定性，從而增強 5-FU 對 Thymidylate synthase 的抑制效果及抗癌療效。
核心知識點
考生應掌握 5-Fluorouracil (5-FU) 的三大作用機轉與相關代謝物：
- 抑制 DNA 合成：代謝物 FdUMP 抑制 Thymidylate synthase (TS)（最主要機轉）。
- 干擾 RNA 功能：代謝物 FUTP 會錯誤嵌入 RNA 中，干擾 RNA 的加工與轉譯。
- 直接嵌入 DNA：代謝物 FdUTP 可錯誤嵌入 DNA，導致 DNA 損傷。
- 解毒代謝：約 80% 的 5-FU 在肝臟由 Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) 分解。DPD 缺乏的病患使用 5-FU 會有嚴重的毒性風險。