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114年:醫學一(2)

假設在某種胺醯 -tRNA合成酶（ aminoacyl -tRNA synthetase ）基因發生突變時，雖不影響其催化活性，但對其識別tRNA分子的專一性降低。這種突變最可能導致下列何種後果？

A蛋白質合成效率增加，因為 tRNA分子可以攜帶多種胺基酸
B蛋白質合成解碼過程中錯誤增加，導致功能異常的蛋白質產生
C蛋白質合成停止，因為胺醯 -tRNA合成酶無法連接任何胺基酸到 tRNA
D核糖體無法識別突變 tRNA，導致tRNA分子無法進入核糖體的 A位點，阻止轉譯進行

詳細解析

本題觀念：

本題的核心觀念在於轉譯作用的準確性 (Translation Fidelity)，特別是胺醯-tRNA 合成酶 (Aminoacyl-tRNA Synthetase, aaRS) 在遺傳密碼解碼過程中的關鍵校對角色。

在蛋白質合成中，準確性依賴於兩個關鍵步驟：

  1. aaRS 的專一性：aaRS 必須精確地辨識特定的胺基酸和對應的 tRNA，將它們連接在一起（Charging/Aminoacylation）。
  2. 核糖體的密碼子-反密碼子配對：核糖體 (Ribosome) 依據 mRNA 上的密碼子 (Codon) 與 tRNA 上的反密碼子 (Anticodon) 進行配對。

關鍵機制：核糖體雖然能檢查密碼子與反密碼子的配對，但它無法檢查 tRNA 上攜帶的胺基酸是否正確（即核糖體對胺基酸是「盲目」的）。因此，一旦 aaRS 出錯，將錯誤的胺基酸接到了 tRNA 上（Mischarging），核糖體仍會照常使用該 tRNA，導致錯誤的胺基酸被轉譯進蛋白質序列中。

選項分析

  • A. 蛋白質合成效率增加，因為 tRNA分子可以攜帶多種胺基酸

    • 錯誤。
    • 首先，一個 tRNA 分子在同一時間只能攜帶一個胺基酸（接在 3'端的 CCA 序列上）。
    • 其次，aaRS 專一性降低會導致「接錯」胺基酸，這屬於準確度 (Fidelity) 的喪失，與合成效率 (Efficiency) 的增加無關，甚至可能因為細胞需要處理錯誤折疊的蛋白質而降低整體細胞效率。

  • B. 蛋白質合成解碼過程中錯誤增加，導致功能異常的蛋白質產生

    • 正確。
    • 題目指出 aaRS 的「催化活性不受影響」（能接上胺基酸），但「識別 tRNA 的專一性降低」。這意味著該酵素可能會將特定的胺基酸連接到錯誤的 tRNA 上（例如：將 Valine 接到 tRNA^Phe 上）。
    • 當這個攜帶錯誤胺基酸的 tRNA 進入核糖體時，核糖體只會檢查反密碼子是否匹配，而不會發現胺基酸是錯的。
    • 結果：mRNA 上的密碼子被解碼為錯誤的胺基酸（Missense error），導致合成出的蛋白質一級序列改變，進而造成蛋白質折疊錯誤、功能喪失或產生毒性。

  • C. 蛋白質合成停止，因為胺醯 -tRNA合成酶無法連接任何胺基酸到 tRNA

    • 錯誤。
    • 題目明確說明該突變「不影響其催化活性」，因此酵素仍然可以進行酯化反應將胺基酸連接到 tRNA 上，只是可能會連到錯誤的 tRNA 上。因此蛋白質合成不會停止。

  • D. 核糖體無法識別突變 tRNA，導致tRNA分子無法進入核糖體的 A位點，阻止轉譯進行

    • 錯誤。
    • 首先，題目是說 aaRS 基因突變，而非 tRNA 基因突變，因此細胞內的 tRNA 結構本身是正常的（Wild-type tRNA）。
    • 其次，即使 tRNA 攜帶了錯誤的胺基酸，核糖體（Ribosome）和延長因子（如 EF-Tu）主要識別 tRNA 的結構和反密碼子配對。只要 tRNA 的結構正常且反密碼子與 mRNA 互補，它就能順利進入 A 位點並參與胜肽鍵的形成。核糖體並不具備「剔除攜帶錯誤胺基酸之正常 tRNA」的機制。

答案解析

本題考查的是遺傳密碼的解碼邏輯。解碼的準確性主要由兩步保證：第一步是 aaRS 挑選正確的 tRNA 和胺基酸；第二步是核糖體挑選正確的 tRNA（基於反密碼子）。

題目設定 aaRS 失去了辨識 tRNA 的專一性，這會導致 Mischarged tRNA（例如：tRNA^Leu 卻帶了 Ile）。由於核糖體在轉譯時，只認 tRNA 的反密碼子而不認其攜帶的胺基酸（此概念由著名的 Chapeville 實驗證實，將 Cys-tRNA^Cys 上的 Cys 還原成 Ala，核糖體仍會將其視為 Cys 插入蛋白質中），因此錯誤的胺基酸會被摻入多肽鏈中。

這會導致蛋白質序列錯誤（統計上的突變），產生結構異常或無功能的蛋白質 (Dysfunctional proteins)，符合選項 (B) 的描述。

核心知識點

  1. 轉譯準確性 (Fidelity of Translation)：
    • 主要守門員：胺醯-tRNA 合成酶 (aaRS)。它具有校對 (Proofreading/Editing) 活性，能水解錯誤連接的胺基酸。
    • 次要守門員：核糖體的密碼子-反密碼子配對檢核。
  2. 適配子假說 (Adaptor Hypothesis) 的驗證：核糖體對 tRNA 所攜帶的胺基酸沒有識別能力，一旦 aaRS 出錯（Mischarging），錯誤就會被永久寫入蛋白質中。
  3. 臨床相關：aaRS 的突變或錯誤解碼與多種人類疾病有關（如 Charcot-Marie-Tooth 神經病變），且細菌的 aaRS 是多種抗生素（如 Mupirocin）的靶點。

參考資料

  1. Aminoacyl-tRNA Synthetase Fidelity: Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5th edition. Section 29.2.
  2. Ribosome Blindness: Chapeville, F., et al. "On the role of transfer RNA in coding by aminoacyl-tRNA synthetases." Proceedings of the National Academy of Sciences 48.6 (1962): 1086-1092.
  3. Mechanism of Translation: Rodnina, M. V., & Wintermeyer, W. (2001). "Fidelity of aminoacyl-tRNA selection on the ribosome: kinetic and structural mechanisms." Annual review of biochemistry.
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