關於胰島素（ insulin）訊息如何活化肝臟細胞的肝醣合成酶（ glycogen synthase, GS ）的活性，下列描述何者最合理？

本題觀念：

本題考查的是**胰島素訊息傳遞路徑（Insulin Signaling Pathway）**中，關於肝醣代謝調控的分子機制。核心概念涉及「負負得正」的調控邏輯：胰島素透過抑制一個「抑制者（GSK3）」來達成活化「目標酵素（GS）」的結果。

選項分析

• (A) 造成肝醣合成激酶 3（GSK3）去磷酸化，提高 GSK3 激酶活性，活化 GS

  • 錯誤。胰島素訊息傳遞是透過 Akt/PKB 激酶將 GSK3 磷酸化（而非去磷酸化）。此外，GSK3 被磷酸化後活性會降低（被抑制），而非提高。

• (B) 造成肝醣合成激酶 3（GSK3）磷酸化，提高 GSK3 激酶活性，活化 GS

  • 錯誤。雖然前半段「造成 GSK3 磷酸化」是正確的，但磷酸化的結果是抑制 GSK3 的活性，而非提高。GSK3 是一種在細胞休息狀態下具有活性的激酶，磷酸化會使其構型改變（產生假受質結構）而失去活性。

• (C) 造成肝醣合成激酶 3（GSK3）去磷酸化，抑制 GSK3 激酶活性，活化 GS

  • 錯誤。胰島素是促使 GSK3 磷酸化。雖然「抑制 GSK3」是正確的結果，但其上游機制描述錯誤。

• (D) 造成肝醣合成激酶 3（GSK3）磷酸化，抑制 GSK3 激酶活性，活化 GS

  • 正確。這是標準的胰島素調控路徑：
    1. 胰島素結合受體，活化 PI3K-Akt 路徑。
    2. 活化的 Akt 將 GSK3 磷酸化（Ser9 或 Ser21 位點）。
    3. 磷酸化的 GSK3 失去活性（被抑制）。
    4. GSK3 原本的功能是磷酸化並「抑制」肝醣合成酶（GS）。
    5. 當 GSK3 被抑制後，GS 不再被磷酸化，且在去磷酸酶（如 PP1）的作用下轉為去磷酸化狀態。
    6. 去磷酸化的 GS 才是活化態，開始合成肝醣。

答案解析

正確答案為 (D)。

胰島素促進肝醣合成的機制是一個經典的「抑制抑制者（Inhibition of an Inhibitor）」過程。

1. GSK3 的角色：GSK3 是一種「抑制性激酶」，它平時會將肝醣合成酶（GS）磷酸化，使其失去活性。
2. 胰島素的角色：當胰島素訊號進來後，會活化 Akt (PKB)。
3. 關鍵步驟：Akt 會將 GSK3 磷酸化。這個磷酸化作用會導致 GSK3 失去活性（被抑制）。
4. 最終結果：既然「抑制 GS 的兇手（GSK3）」被胰島素制伏了，GS 就能保持在去磷酸化的活化狀態，進而促進肝醣合成。

核心知識點

考生應掌握以下代謝調控原則：

1. GSK3 (Glycogen Synthase Kinase 3)：
   • 活性狀態：非磷酸化時有活性。
   • 功能：磷酸化 GS（使 GS 失活）。
   • 調控：被胰島素（經由 Akt）磷酸化後失活。
2. GS (Glycogen Synthase)：
   • 活性狀態：去磷酸化時有活性（Active）。
   • 失活狀態：被 GSK3 磷酸化後失活（Inactive）。
3. 口訣記憶：胰島素（Insulin）是同化激素，要合成肝醣。
   • Insulin $\rightarrow$ (+) Akt $\rightarrow$ (Phos) GSK3 $\rightarrow$ (-) GSK3 Activity $\rightarrow$ (Dephos) GS $\rightarrow$ (+) GS Activity $\rightarrow$ 肝醣合成。

參考資料

1. Cross, D. A., et al. (1995). Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature, 378(6559), 785-789.
2. Cohen, P. (1999). The Croonian Lecture 1998. Identification of a protein kinase cascade of major importance in insulin signal transduction. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 354(1382), 485-495.
3. Jope, R. S., & Johnson, G. V. (2004). The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends in biochemical sciences, 29(2), 95-102.