5-Fluorouracil 為臨床常用的抗腫瘤藥物，下列何者為其抗癌作用機轉？

本題觀念：

本題考查的是抗癌藥物 5-Fluorouracil (5-FU) 的核心藥理機轉。5-FU 屬於代謝拮抗劑（Antimetabolite）中的嘧啶類似物（Pyrimidine analogue）。其結構類似於 Uracil (U) 和 Thymine (T)，進入體內後會被代謝為活性形式，進而干擾 DNA 的合成與修復。

選項分析

• A. 與 DNA 進行烷基化結合（alkylating）

  • 錯誤。這是**烷基化藥物（Alkylating agents）**的機轉，例如 Cyclophosphamide、Cisplatin 或 Ifosfamide。這類藥物通過將烷基基團轉移到 DNA 上（通常是鳥嘌呤的 N-7 位置），導致 DNA 鏈交聯（cross-linking）或斷裂，從而抑制腫瘤生長。5-FU 是代謝拮抗劑，不屬於此類。

• B. 抑制 topoisomerase II

  • 錯誤。這是 Topoisomerase II inhibitors 的機轉，代表藥物包括 Etoposide、Teniposide 以及 Anthracyclines（如 Doxorubicin）。這類藥物會穩定 DNA-Topoisomerase II 複合物，阻止斷裂的 DNA 重新連接，導致 DNA 雙股斷裂累積並引發細胞凋亡。

• C. 抑制 thymidylate synthase

  • 正確。這是 5-FU 最主要的抗癌機轉。
  • 詳細機轉：5-FU 進入細胞後，會被代謝轉化為活性產物 5-fluoro-2'-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)。FdUMP 的結構與該酵素的正常受質 dUMP 極為相似，它會與 Thymidylate synthase (TS) 以及輔因子 5,10-methylene tetrahydrofolate 形成一個穩定的「三元複合物（ternary complex）」。
  • 這個結合是不可逆（或極難解離）的，導致 Thymidylate synthase 無法將 dUMP 轉化為 dTMP（Thymidine monophosphate）。由於 dTMP 是合成 dTTP（DNA 合成必需的原料）的前驅物，因此 dTTP 的缺乏會導致 DNA 合成受阻，造成細胞「Thymineless death」。

• D. 抑制 dihydrofolate reductase

  • 錯誤。這是 Methotrexate (MTX) 的主要機轉。DHFR (Dihydrofolate reductase) 負責將 Dihydrofolate (FH2) 還原為 Tetrahydrofolate (FH4)。雖然 5-FU 的作用也涉及葉酸路徑（因為 TS 需要葉酸輔因子），但其直接標靶是 Thymidylate synthase，而非 DHFR。

答案解析

5-Fluorouracil (5-FU) 在體內轉化為 FdUMP，FdUMP 會與 Thymidylate synthase 及還原葉酸輔因子結合，抑制 dTMP 的生成，阻斷 DNA 合成。因此，正確答案為 (C) 抑制 thymidylate synthase。

核心知識點

1. 5-FU 的分類：Antimetabolite（代謝拮抗劑），Pyrimidine analogue（嘧啶類似物）。
2. 活性代謝物：FdUMP（負責抑制酵素）、FUTP（嵌入 RNA 干擾功能）、FdUTP（嵌入 DNA 造成損傷）。
3. 關鍵酵素：Thymidylate synthase (TS)。
4. 臨床協同作用：臨床上常將 5-FU 與 Leucovorin (Folinic acid) 併用。Leucovorin 會在體內轉化為 reduced folate，能增強並穩定 FdUMP-TS-Folate 的三元複合物，從而加強 5-FU 抑制酵素的效果（這與 Methotrexate 併用 Leucovorin 是為了「救援/解毒」正常細胞的概念完全相反，需特別區分）。

參考資料

1. 5-Fluorouracil: Mechanisms of Action and Clinical Strategies. Nature Reviews Cancer
2. Fluorouracil (5-FU) - Mechanism of Action, Medscape