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114年:醫學二(2)

Acetylcysteine 可用於治療 acetaminophen 中毒，下列何者為其解毒之主要作用機制？

A抑制轉胺酵素（ aminotransferase ）活性
B增加肝臟 cytochrome P450 酵素活性
C增加肝臟內 glutathione 含量
D抑制促發炎酵素 cyclooxygenase -2表現

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是 Acetaminophen (普拿疼/乙醯胺酚) 中毒的病理生理機轉 以及 解毒劑 Acetylcysteine (N-acetylcysteine, NAC) 的藥理作用機制。

Acetaminophen 在治療劑量下，主要經由肝臟的葡萄糖醛酸酸化 (Glucuronidation) 和硫酸酸化 (Sulfation) 代謝並排出。僅有少量 (約 5-10%) 經由 Cytochrome P450 (主要是 CYP2E1) 代謝為具有肝毒性的中間產物 N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI)。正常情況下，NAPQI 會迅速與肝臟內的 Glutathione (穀胱甘肽) 結合而解毒。

當發生中毒（過量服用）時，主要的代謝路徑飽和，導致大量藥物經由 CYP450 路徑代謝，產生過量的 NAPQI，耗盡肝臟內的 Glutathione。未被中和的 NAPQI 會與肝細胞蛋白結合，導致肝細胞壞死。

選項分析

  • A. 抑制轉胺酵素（aminotransferase）活性

    • 錯誤。Aminotransferase (如 ALT, AST) 是肝細胞損傷時釋放到血液中的酵素，它們是肝損傷的「標記」，而非導致中毒的原因。Acetylcysteine 的作用是保護肝細胞免受壞死，從而間接防止 ALT/AST 上升，並非直接抑制這些酵素的活性。

  • B. 增加肝臟 cytochrome P450 酵素活性

    • 錯誤。Cytochrome P450 (特別是 CYP2E1) 是將 Acetaminophen 轉化為毒性代謝物 NAPQI 的酵素。若增加此酵素活性（例如長期飲酒者），反而會產生更多毒性代謝物，加重肝毒性。解毒劑不應促進此路徑。

  • C. 增加肝臟內 glutathione 含量

    • 正確。這是 Acetylcysteine (NAC) 解毒的主要機制。NAC 含有氫硫基 (-SH group)，進入人體後可水解提供 Cysteine (半胱胺酸)。Cysteine 是合成 Glutathione 的速率決定步驟 (rate-limiting precursor)。通過補充 Cysteine，NAC 能促進肝臟重新合成 Glutathione，使其能繼續中和毒性代謝物 NAPQI，防止肝細胞壞死。此外，NAC 亦可直接與 NAPQI 結合或作為抗氧化劑，但「補充 Glutathione 合成原料」是其最核心的藥理機制。

  • D. 抑制促發炎酵素 cyclooxygenase-2 表現

    • 錯誤。雖然 Acetaminophen 本身具有解熱鎮痛效果是透過抑制中樞的 COX 酵素，且肝損傷過程涉及發炎反應，但 NAC 作為解毒劑的主要機制並非透過抑制 COX-2 表現來達成。

答案解析

Acetaminophen 中毒的主因是毒性代謝物 NAPQI 耗盡了肝臟的 Glutathione 存量。Acetylcysteine (NAC) 的化學結構中含有 sulfhydryl group，它能作為 Glutathione 的前驅物 (提供 Cysteine)，補充肝臟內被耗盡的 Glutathione，使其能繼續與 NAPQI 結合進行解毒。因此，選項 C 是其主要的解毒作用機制。

核心知識點

  1. Acetaminophen 代謝：
    • 主要路徑 (90%)：Glucuronidation, Sulfation (無毒)。
    • 次要路徑 (5-10%)：CYP450 (主要是 CYP2E1) →\rightarrow NAPQI (有毒)。
  2. NAPQI 解毒：正常由 Glutathione 結合排出。
  3. 中毒機轉：過量攝取 →\rightarrow 主要路徑飽和 →\rightarrow NAPQI 大增 →\rightarrow Glutathione 耗盡 →\rightarrow 肝壞死。
  4. 解毒劑 Acetylcysteine (NAC)：
    • 機制：提供 sulfhydryl groups，作為 Glutathione 前驅物，補充肝臟 Glutathione 存量。
    • 給藥時機：中毒後 8 小時內給予效果最佳（幾乎 100% 防止肝毒性）。
    • Nomogram：使用 Rumack-Matthew Nomogram 評估是否需要治療（根據服用後 4 小時以上的血中濃度）。

參考資料

  1. N-Acetylcysteine - StatPearls - NCBI Bookshelf
  2. Acetaminophen Toxicity - StatPearls
  3. PharmGKB summary: Pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses
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