114年:醫學二(2)
關於肝細胞核因子 1-α失活的肝細胞腺瘤（ HNF1α-inactivated hepatocellular adenoma ），下列敘述何者最不適當？
A與成熟型青少年糖尿病 3型（maturity onset diabetes of the young, type 3 ）相關
B好發於女性
C轉化為肝細胞癌的風險極小
D免疫組織化學染色下，腫瘤細胞的 liver fatty acid binding protein （LFABP）會高度表達
詳細解析
本題觀念：
本題考查的是 肝細胞腺瘤 (Hepatocellular Adenoma, HCA) 的分子亞型分類及其病理特徵，特別是 HNF1α 失活型肝細胞腺瘤 (HNF1α-inactivated HCA, H-HCA)。
根據 2010 年後的 WHO 分類，HCA 依據基因突變和免疫組織化學染色 (IHC) 特徵主要分為四類：
- HNF1α 失活型 (H-HCA)：約佔 30-40%。
- 發炎型 (Inflammatory HCA, I-HCA)：約佔 40-50%。
- β-catenin 活化型 (β-catenin activated HCA, b-HCA)：約佔 10-15%，惡性轉化風險最高。
- 未分類型 (Unclassified HCA)。
選項分析
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A. 與成熟型青少年糖尿病 3型（maturity onset diabetes of the young, type 3 ）相關：正確。
- HNF1α 基因 (HNF1A) 的胚系突變 (germline mutation) 是導致年輕人成年型糖尿病第 3 型 (MODY 3) 的原因。若病患帶有此胚系突變，除了會有糖尿病外，也常併發多發性的肝細胞腺瘤 (Adenomatosis)。
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B. 好發於女性：正確。
- 絕大多數的 H-HCA (以及整體 HCA) 好發於育齡婦女，且與長期使用口服避孕藥 (OCP) 高度相關。文獻指出 H-HCA 幾乎絕大多數 (90%以上) 見於女性。
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C. 轉化為肝細胞癌的風險極小：正確。
- 在所有 HCA 亞型中，H-HCA 的惡性轉化為肝細胞癌 (HCC) 的風險是最低的。相比之下，β-catenin 活化型 (b-HCA) 的惡性轉化風險最高，臨床上建議早期切除。
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D. 免疫組織化學染色下，腫瘤細胞的 liver fatty acid binding protein （LFABP）會高度表達：最不適當 (錯誤)。
- 解析：HNF1α 是一個轉錄因子，正常功能是促進 LFABP (Liver Fatty Acid Binding Protein) 的表現。
- 在 H-HCA 中，由於 HNF1α 基因發生了雙等位基因失活 (bi-allelic inactivation)，導致其下游產物 LFABP 無法表現。
- 因此，在免疫染色下，H-HCA 的典型特徵是腫瘤細胞的 LFABP 表達缺失 (Loss of LFABP expression)，即腫瘤區為陰性，而周圍正常肝組織為陽性。選項敘述「高度表達」剛好與事實相反。
答案解析
答案選 D。 HNF1α 失活型肝細胞腺瘤 (H-HCA) 的病理診斷黃金標準即為免疫染色顯示 LFABP 缺失 (Negative/Loss)。因為 HNF1α 基因突變導致功能喪失，進而使其調控的 LFABP 蛋白無法生成。與其相反，選項 D 描述為「高度表達」，這是錯誤的敘述。
核心知識點
考生應熟記 肝細胞腺瘤 (HCA) 的三大主要亞型及其免疫染色特徵 (IHC markers)，這是近年病理與外科考題的熱點：
| HCA 亞型 | 基因突變 | 關鍵 IHC 特徵 | 臨床特點 | 惡性風險 |
|---|---|---|---|---|
| HNF1α 失活型 (H-HCA) | HNF1A | LFABP 缺失 (-) | 脂肪變性明顯 (Steatosis)、與 MODY3 相關 | 最低 |
| 發炎型 (I-HCA) | IL6ST / JAK1 | SAA (+), CRP (+) | 發炎細胞浸潤、與肥胖/酒精相關 | 低/中 |
| β-catenin 活化型 (b-HCA) | CTNNB1 | GS (瀰漫強陽性), Nuclear β-catenin (+) | 也就是 Wnt pathway 活化 | 最高 (易變 HCC) |
臨床重要性
區分 HCA 亞型對於臨床處置至關重要。
- b-HCA 因惡性風險高，無論大小通常建議手術切除。
- H-HCA 與 I-HCA 若小於 5cm，通常可先建議停用口服避孕藥並減重，採取保守觀察 (Watch and wait)，因為其惡性轉化風險較低。
參考資料
- WHO Classification of Tumours. Digestive System Tumours. 5th ed. (2019). Hepatocellular adenoma section.
- Bioulac-Sage P, et al. Hepatocellular adenoma subtype classification using molecular markers and immunohistochemistry. Hepatology. 2007;46(3):740-748. (建立 HCA 分類與 LFABP 缺失關係的關鍵文獻)
- Nault JC, et al. Molecular classification of hepatocellular adenoma associates with risk factors, bleeding, and malignant transformation. Gastroenterology. 2017.