Methotrexate （MTX）的療劑監測原則，下列何者正確？

本題觀念：

本題考查的是 High-Dose Methotrexate (HD-MTX) 治療中的 療劑監測 (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 原則與 Leucovorin (Folinic acid) 解毒救援 (Rescue) 的操作型定義。高劑量 MTX (通常定義為 $>500 \text{ mg/m}^2$ 或 $>1 \text{ g/m}^2$) 會產生嚴重的全身毒性（如骨髓抑制、黏膜炎、腎毒性），因此必須配合 Leucovorin 救援，並透過 TDM 監測血中濃度來調整解毒劑量，以確保病患安全。

選項分析

• A: 正常劑量 MTX與高劑量 MTX都要做療劑監測

  • 錯誤。
  • 臨床上只有 高劑量 (High-dose, HD-MTX) 必定需要進行例行性的血中濃度監測 (TDM)，以指導 Leucovorin 的劑量調整並預防致死性毒性。
  • 正常/低劑量 (Low-dose, LD-MTX)（例如治療類風濕性關節炎 RA 或乾癬，每週 7.5-25 mg）通常不需要監測「血中藥物濃度」，而是監測臨床毒性指標（如 CBC、肝腎功能、白蛋白等）。LD-MTX 的排除較快，且細胞內主要以 Polyglutamate 形式存在，血清濃度與療效/毒性的相關性不如 HD-MTX 明確。

• B: MTX停止給藥後第 24小時抽血檢測藥品濃度

  • 錯誤。
  • TDM 的採血時間點通常是以 「開始給藥 (start of infusion)」 為基準計算，而非停止給藥後。
  • 標準的監測時間點通常為 開始給藥後 的 24、48、72 小時（若濃度仍高則持續監測）。
  • 若以「停止給藥」計算，會因為輸注時間長短（如 4小時輸注 vs. 24小時輸注）而產生混淆，因此指引多統一以「開始輸注時間」為 T0。

• C: leucovorin 劑量及療程依 MTX開始給藥後第 24小時、48小時、72小時血中濃度決定

  • 正確。
  • 這是 HD-MTX 治療的標準流程。根據 Bleyer nomogram 或各醫院的修訂指引，需在 MTX 開始給藥後 的特定時間點（24h, 48h, 72h）監測血中濃度。
  • 判讀標準（範例）：
    • 24h 濃度：評估早期排除狀況（通常應 $< 10 \text{ } \mu\text{M}$）。
    • 48h 濃度：通常應 $< 1 \text{ } \mu\text{M}$。
    • 72h 濃度：通常應 $< 0.1 \text{ - } 0.2 \text{ } \mu\text{M}$。
  • 若濃度高於標準，必須 增加 Leucovorin 劑量 或 延長救援時間，直到濃度降至安全範圍（通常是 $< 0.05 \text{ } \mu\text{M}$ 或 $< 0.1 \text{ } \mu\text{M}$）。

• D: leucovorin 應該在MTX完成給藥就開始使用

  • 錯誤。
  • Leucovorin 的給予必須 延遲 (Delayed)，不能太早給予，否則會「救援」到癌細胞，抵銷 MTX 的抗癌療效。
  • 標準做法通常是在 MTX 開始給藥後 24 小時 才開始給予 Leucovorin（或者是輸注結束後一段時間，視輸注長度而定，但絕非立即給予，除非發生給藥錯誤或過量）。
  • 這個 24 小時的時間差是為了讓 MTX 有足夠時間進入癌細胞並抑制 DHFR，產生致死性傷害；正常細胞則靠隨後的 Leucovorin 來補充還原葉酸以存活。

答案解析

高劑量 Methotrexate (HD-MTX) 必須進行 TDM。監測時間點與 Leucovorin 救援劑量的調整，是依據 「開始給藥後 (from the start of infusion)」 的 24、48、72 小時血中濃度來決定。太早給予 Leucovorin 會降低療效，太晚給予或劑量不足則會導致嚴重毒性。故 選項 (C) 敘述最符合臨床指引與藥動學原則。

核心知識點

1. 適應症區分：
   • HD-MTX (>500 mg/m²)：需 TDM，需 Leucovorin Rescue，需大量輸液與鹼化尿液 (pH > 7.0)。
   • LD-MTX (RA/Psoriasis)：不需例行 TDM，主要監測臨床副作用（骨髓、肝、肺）。
2. Leucovorin Rescue 原則：
   • 機制：Leucovorin (Folinic acid) 是還原態葉酸，可繞過被 MTX 抑制的 DHFR 酵素，直接提供細胞 DNA 合成所需的葉酸輔酶。
   • 時機：通常於 MTX 開始給藥後 24 小時 開始使用 (Delayed administration)。
   • 停止點：持續給予直到 MTX 血中濃度低於安全閾值 (通常為 < 0.05 - 0.1 μM)。
3. TDM 監測點：
   • 標準點：24h, 48h, 72h (from start)。
   • 危險訊號：24h > 10 μM, 48h > 1 μM, 72h > 0.1 μM (數值依不同 Protocol 略有差異，但趨勢一致)。
4. 支持性療法：
   • 水化 (Hydration)：預防結晶尿。
   • 鹼化尿液 (Alkalinization)：使用 Sodium Bicarbonate 維持尿液 pH > 7.0，增加 MTX 溶解度，預防腎毒性。
   • Glucarpidase：若發生嚴重腎衰竭導致 MTX 排泄受阻且濃度極高時，可使用此酵素直接水解血中 MTX。

參考資料

1. Evidence-Based Medication Guideline for High-Dose Methotrexate
2. Leucovorin Rescue Protocol for High-Dose Methotrexate Therapy - Dr.Oracle
3. Methotrexate - 檢驗項目查詢 (長庚醫院)