有關疾病與其基因突變的配對，下列何者最不適當？

本題觀念：

本題考查常見遺傳疾病的致病基因突變機制。醫事檢驗師需熟練掌握血紅素病變（Hemoglobinopathies）、凝血因子異常及染色體異常的分子診斷原理，特別是區分「點突變」與「基因缺失」在不同疾病中的角色。

選項分析

• A. 甲型海洋性貧血（Alpha-thalassemia）－α基因缺失（deletion）或點突變

  • 正確。甲型海洋性貧血最常見的成因是 $\alpha$-球蛋白基因的缺失（Large deletions）。人類第16對染色體上有兩個 $\alpha$-球蛋白基因（$HBA1$ 和 $HBA2$），二倍體細胞共有4個拷貝。病情嚴重程度取決於缺失的基因數量（如缺失1個為帶因者，缺失4個為 Hb Bart's hydrops fetalis）。雖然有點突變型（Non-deletional $\alpha$-thalassemia），但缺失確實是主要且典型的機制，故此敘述適當。

• B. A型血友病（Hemophilia A）－第八因子點突變、缺失（deletion）、重複（duplication）或插入（insertion）

  • 正確。A型血友病是由X染色體上的 $F8$ 基因突變引起。其突變譜系（Mutation spectrum）非常廣泛，包括：
    • 倒轉（Inversion）：Intron 22倒轉（約佔重度患者的45%）和Intron 1倒轉是常見原因。
    • 點突變：包括錯義突變（Missense）和無義突變（Nonsense）。
    • 插入與缺失（Indels）：小片段或大片段的插入與缺失皆有報導。
    • 因此，選項描述的各種突變類型皆存在。

• C. 唐氏症（Down syndrome）－第 21號染色體三倍體（trisomy）

  • 正確。唐氏症最典型的細胞遺傳學特徵是 21號染色體三倍體（Trisomy 21），約佔所有病例的95%（通常源於減數分裂時的不分離，Non-disjunction）。雖然亦有轉位型（Translocation）或鑲嵌型（Mosaicism），但「三倍體」是定義該疾病的核心染色體異常，敘述適當。

• D. 鐮刀型貧血（Sickle cell anemia）－β基因缺失（deletion）

  • 錯誤（最不適當）。鐮刀型貧血（Sickle Cell Disease, SCD）的經典致病機制是 $HBB$ 基因（$\beta$-球蛋白基因）的單一點突變（Point mutation），而非基因缺失。
  • 具體機制：$HBB$ 基因第6個密碼子由 GAG 突變為 GTG，導致轉譯出的氨基酸由 麩胺酸（Glutamic acid, Glu） 變為 纈胺酸（Valine, Val）。這個單一氨基酸的改變導致血紅素S（HbS）在缺氧狀態下聚合，使紅血球變成鐮刀狀。
  • 相較之下，$\beta$-海洋性貧血（$\beta$-thalassemia）雖然主要也是點突變，但偶爾會有基因缺失，而鐮刀型貧血則嚴格定義為特定的錯義突變（Missense mutation）。

答案解析

選項 (D) 將鐮刀型貧血的成因描述為「$\beta$基因缺失」是錯誤的。鐮刀型貧血是由特定的點突變（Glu6Val）引起，這與造成基因表現量下降的「缺失」機制（常見於甲型海洋性貧血）截然不同。

核心知識點

1. 鐮刀型貧血 (Sickle Cell Disease)：
   • 基因：$HBB$ ($\beta$-globin)。
   • 突變類型：點突變 (Point Mutation)。
   • 細節：Codon 6 $GAG \rightarrow GTG$ (Glu $\rightarrow$ Val)。
2. 甲型海洋性貧血 ($\alpha$-Thalassemia)：
   • 基因：$HBA1, HBA2$。
   • 突變類型：主要為 大片段缺失 (Large Deletions)（如 $--^{SEA}, -\alpha^{3.7}$）。
3. 乙型海洋性貧血 ($\beta$-Thalassemia)：
   • 基因：$HBB$。
   • 突變類型：主要為 點突變（影響Promoter, Splicing, 或造成Nonsense），少數為缺失。
4. A型血友病 (Hemophilia A)：
   • 基因：$F8$。
   • 突變類型：Intron 22 Inversion（最常見於重度患者）、點突變、大片段缺失/插入。
5. 唐氏症 (Down Syndrome)：
   • 染色體：Trisomy 21 (47, XX/XY, +21)。

參考資料

1. Sickle Cell Anemia: A Point Mutation. National Human Genome Research Institute. Link (鐮刀型貧血為點突變之定義)
2. Alpha-Thalassemia - GeneReviews. NCBI Bookshelf. Link (甲型海洋性貧血主要為基因缺失)
3. Factor VIII Gene Mutation Spectrum. NIH/PubMed. Link (A型血友病突變譜系)