對萬古黴素（ vancomycin ）具抗藥性之金黃色葡萄球菌，其主要抗藥機轉為何？

本題觀念：

萬古黴素抗藥性金黃色葡萄球菌 (VRSA) 之抗藥機轉

本題核心在於區分與理解 VRSA (Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus) 的分子抗藥機制。金黃色葡萄球菌對萬古黴素的抗藥性主要分為兩類：

1. VISA (Vancomycin-Intermediate S. aureus)：中度抗藥，主要機制為細胞壁增厚 (Cell wall thickening)，大量游離的 D-Ala-D-Ala 像是誘餌一樣捕捉了藥物，阻止其到達作用位點。
2. VRSA (Vancomycin-Resistant S. aureus)：高度抗藥，主要機制是獲得了來自腸球菌 (VRE) 的 vanA 基因群。這改變了細胞壁合成前驅物的末端結構，將原本的 D-Ala-D-Ala 修飾為 D-Ala-D-Lac (D-lactate)，導致萬古黴素無法結合。

選項分析

• (A) 產生分解萬古黴素的酵素：

  • 錯誤。這是 $\beta$-lactam 類抗生素（如 Penicillin）的主要抗藥機制（產生 $\beta$-lactamase）。萬古黴素屬於糖肽類 (Glycopeptide)，目前臨床上主要的抗藥機制並非透過酵素分解藥物結構。

• (B) 改變細胞壁肽聚醣前驅物 D-alanyl-D-alanine 和 vancomycin 的結合位：

  • 正確。這是 VRSA (尤其是帶有 vanA 基因) 的主要機制。
  • 詳細機轉：正常細菌細胞壁前驅物末端是 D-Ala-D-Ala，萬古黴素透過氫鍵與其緊密結合，阻斷細胞壁合成。VRSA 獲得 vanA 基因後，會合成 D-Ala-D-Lac (乳酸) 來取代末端的 D-Alanine。
  • 這種改變移除了一個關鍵的氫鍵 (hydrogen bond)，使得萬古黴素對目標的親和力 (affinity) 下降約 1000 倍，藥物因此失效。

• (C) 改變細胞膜通透性：

  • 錯誤。雖然細菌可能透過改變孔蛋白 (porin) 減少藥物進入（常見於革蘭氏陰性菌對某些抗生素的抗藥性），但萬古黴素分子巨大，主要針對革蘭氏陽性菌的細胞壁外部進行作用，而非穿過細胞膜進入細胞質。VISA 的機制涉及細胞壁變厚與結構改變，但非單純的「細胞膜通透性」改變。

• (D) 合成將萬古黴素打出胞外的幫浦（efflux pump）：

  • 錯誤。外排幫浦是四環黴素 (Tetracycline)、巨環類 (Macrolide) 或喹諾酮類 (Fluoroquinolone) 常見的抗藥機制。對於萬古黴素而言，Efflux pump 並非主要的臨床抗藥機制。

答案解析

正確答案為 (B)。

萬古黴素的作用標的是細菌細胞壁肽聚醣 (Peptidoglycan) 前驅物末端的 D-Ala-D-Ala 二肽。 VRSA 的高度抗藥性來自於獲得外源性基因（如 Tn1546 轉座子上的 vanA operon），該基因群編碼的酵素（VanH, VanA, VanX 等）會將細胞壁前驅物的末端從 D-Ala-D-Ala 改變為 D-Ala-D-Lac。此結構改變導致萬古黴素無法有效結合，從而產生抗藥性。

核心知識點

1. 萬古黴素作用機制：結合至細胞壁前驅物 D-Ala-D-Ala 末端 $\rightarrow$ 抑制 Transglycosylation 與 Transpeptidation $\rightarrow$ 阻斷細胞壁合成。
2. VRSA (高度抗藥)：機制為 Target Modification (標的修飾)。由 vanA 基因調控，將 D-Ala-D-Ala 改為 D-Ala-D-Lac，親和力大幅下降。
3. VISA (中度抗藥)：機制為 Affinity Trapping (親和力捕捉)。細胞壁異常增厚，且含有過量游離的 D-Ala-D-Ala，將藥物「困」在細胞壁外層，使其無法到達分裂隔膜處的作用點。
4. VRE (抗萬古黴素腸球菌)：與 VRSA 機制相同 (D-Ala-D-Lac 或 D-Ala-D-Ser)，是 VRSA 抗藥基因的來源。

參考資料

1. Mechanisms of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus - JCI
2. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) - Wikipedia
3. Molecular mechanisms of vancomycin resistance - PMC