114年:藥學一(第2次)
下列何者為細菌對 aminoglycosides 產生抗藥性（ resistance ）的主要機轉？
A增加藥物的排出
B改變藥物的結合位置
C誘發藥物代謝酵素的生成
D改變葉酸的生合成路徑
詳細解析
本題觀念：
Aminoglycosides（如 Gentamicin, Amikacin, Streptomycin）的抗菌機轉是結合在細菌核醣體 30S 亞基上，抑制蛋白質合成。細菌對此類抗生素產生抗藥性的機轉主要有三種：
- 酵素修飾/去活化（Enzymatic modification/inactivation）：這是最主要且臨床上最常見的機轉。
- 改變作用標的（Alteration of target site）：如核醣體結合位點突變或甲基化。
- 減少藥物累積（Decreased drug accumulation）：透過減少細胞膜通透性或增加流出幫浦（Efflux pump）。
選項分析
- (A) 增加藥物的排出 (Increased drug efflux)： 這是抗藥性機轉之一（例如 Pseudomonas aeruginosa 對某些藥物的抗藥性），但就整體臨床分離株的盛行率而言，並非 Aminoglycosides 抗藥性的「主要」機轉。此機制在 Tetracyclines 或 Macrolides 的抗藥性中也扮演重要角色。
- (B) 改變藥物的結合位置 (Alteration of the drug binding site)： 即改變 30S 核醣體上的結合位點（如 16S rRNA 甲基化或蛋白質突變）。這雖然是抗藥性機轉之一（例如 armA 基因表現 16S rRNA 甲基轉移酶），但在臨床上，其普遍性低於酵素修飾機轉。此機制反而是 Macrolides（巨環類）或 Clindamycin 的主要抗藥機轉（MLSB phenotype）。
- (C) 誘發藥物代謝酵素的生成 (Induction of drug-metabolizing enzymes)：
這是正確答案。細菌會藉由質體（Plasmid）或轉座子（Transposon）獲得基因，產生Aminoglycoside-modifying enzymes (AMEs)。這些酵素會對藥物結構進行化學修飾（代謝），使其失去結合核醣體的能力。這些酵素主要分為三類：
- Acetyltransferases (AAC)：乙醯化。
- Phosphotransferases (APH)：磷酸化。
- Nucleotidyltransferases (ANT)：核苷酸加成（Adenylation）。 雖然題目用詞為「代謝酵素」，但在藥理學考題語境中，指的就是這些能轉化（修飾）藥物結構使其無效的酵素。
- (D) 改變葉酸的生合成路徑 (Alteration of folate biosynthesis pathway)： 這是 Sulfonamides（磺胺類）與 Trimethoprim 的抗藥性機轉（例如二氫葉酸還原酶 DHFR 的突變），與 Aminoglycosides 無關。
答案解析
細菌對 Aminoglycosides 產生抗藥性最主要且最具臨床重要性的機轉是產生去活化酵素（Aminoglycoside-modifying enzymes, AMEs）。這些酵素會修飾藥物的官能基（氨基或羥基），導致藥物無法與細菌核醣體 30S 亞基有效結合，從而失去抗菌活性。因此，選項 (C) 描述的「誘發藥物代謝酵素」即指此一過程，為本題正確答案。
核心知識點
- Aminoglycosides 抗藥性口訣：酵素修飾是主因（90%以上臨床抗藥性）。
- 三大修飾酵素：
- AAC (N-Acetyltransferases)：乙醯轉移酶
- ANT (O-Nucleotidyltransferases/Adenyltransferases)：核苷酸轉移酶
- APH (O-Phosphotransferases)：磷酸轉移酶
- Amikacin 的優勢：由於結構上的特性（側鏈保護），Amikacin 較不易被這些酵素修飾，因此常保留作為對抗具抗藥性革蘭氏陰性菌的後線藥物。
- 其他機轉比較：
- Macrolides (主要)：改變結合位點 (Methylation of 23S rRNA)。
- Tetracyclines (主要)：增加藥物排出 (Efflux pump) 或 核醣體保護蛋白。
- Sulfonamides (主要)：改變酵素結構 (DHPS/DHFR) 或 增加 PABA 生成。