114年:藥學一(第2次)
人體若缺乏下列何種代謝能力，則在使用 irinotecan 後，易造成嚴重嗜中性白血球缺乏症？
Aglucuronidation
Bsulfate conjugation
Cacetylation
Dhydrolysis
詳細解析
本題觀念：
本題考查抗癌藥物 Irinotecan 的代謝途徑、藥物基因體學（Pharmacogenomics）及其相關毒性反應。核心觀念在於理解 Irinotecan 是一種前驅藥（Prodrug），需經代謝活化為 SN-38 才有殺死癌細胞的能力，而 SN-38 的解毒與排除主要依賴 Glucuronidation（葡萄糖醛酸接合反應）。
選項分析
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(A) glucuronidation（正確答案）
- 代謝機制：Irinotecan 在體內經由羧酸酯酶（Carboxylesterase, CES）水解活化為具細胞毒性的活性代謝物 SN-38。SN-38 的抗癌活性約為母藥的 100-1000 倍，也是造成主要毒性（骨髓抑制、延遲性腹瀉）的來源。
- 解毒途徑：SN-38 必須經由肝臟中的 UGT1A1 酵素（UDP-glucuronosyltransferase 1A1）進行 Glucuronidation，轉化為無活性的水溶性代謝物 SN-38G，最後經由膽汁和尿液排出。
- 臨床關聯：若病患缺乏此代謝能力（例如帶有 UGT1A1*28 或 UGT1A1*6 等基因多型性，導致 UGT1A1 酵素活性低下），無法有效將 SN-38 去活化，會導致體內 SN-38 濃度過高且半衰期延長，進而引發嚴重的嗜中性白血球缺乏症（Severe Neutropenia）以及嚴重的延遲性腹瀉（Late-onset Diarrhea）。這就是 Gilbert's syndrome 患者或特定基因型攜帶者使用此藥需調整劑量或監測的原因。
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(B) sulfate conjugation
- 硫酸鹽接合反應（Sulfation）並非 SN-38 的主要代謝或解毒途徑，因此缺乏此能力與 Irinotecan 引發的嚴重嗜中性白血球缺乏症無直接顯著關聯。
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(C) acetylation
- 乙醯化反應（Acetylation）主要與 Isoniazid、Hydralazine、Procainamide 等藥物的代謝有關（涉及 N-acetyltransferase, NAT）。它不是 Irinotecan 或 SN-38 的主要代謝途徑。
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(D) hydrolysis
- 水解反應（Hydrolysis）是 Irinotecan 轉變為活性代謝物 SN-38 的活化步驟（由 Carboxylesterase 催化）。
- 若缺乏水解能力，理論上會導致活性代謝物 SN-38 生成減少，反而可能降低藥效及毒性，而非導致「嚴重」毒性。本題問的是因「缺乏代謝能力」而導致毒性增加，故指的應是清除（去活化）路徑的受阻。
答案解析
Irinotecan 為前驅藥，經 Hydrolysis 活化成有毒性的 SN-38，再經 Glucuronidation (UGT1A1) 代謝成無毒的 SN-38G 排出。 若缺乏 Glucuronidation 能力（如 UGT1A1 酵素活性不足），有毒的 SN-38 會在體內蓄積，導致嚴重的骨髓抑制（嗜中性白血球缺乏）與腹瀉。故正確答案為 (A)。
核心知識點
- Irinotecan 代謝路徑圖：
- 活化：Irinotecan SN-38 (活性強，致毒性主因)。
- 去活化 (解毒)：SN-38 SN-38G (無活性，經膽汁/尿液排除)。
- 關鍵酵素 UGT1A1：
- 基因多型性：UGT1A1*28（歐美常見）、UGT1A1*6（亞洲/台灣常見）。
- 臨床意義：同合子（Homozygous）突變者，酵素活性顯著降低，SN-38 清除率下降，易發生嚴重 neutropenia 與 diarrhea。
- 副作用與處置：
- 急性膽鹼激性症候群 (Acute Cholinergic Syndrome)：早發性腹瀉、流汗、腹痛。處置：Atropine (SC)。
- 延遲性腹瀉 (Late-onset Diarrhea)：發生於給藥 24 小時後，由 SN-38 引起。處置：高劑量 Loperamide。
- 骨髓抑制：主要為 Neutropenia，需監測血球計數，必要時使用 G-CSF。