下列有關 morphine 之敘述，何者錯誤？

本題觀念：

本題主要測驗 鴉片類藥物 (Opioids) 的代謝路徑、活性代謝物特性及其受體親和力。重點在於區分 Morphine、Codeine 與 Heroin 的代謝轉換關係，以及主代謝物 (如 M6G) 的藥理特性。

選項分析

• A. morphine 較 morphine-6-glucuronide 具有對 opioid receptor 更高親和力 (錯誤)

  • 分析：Morphine 在體內主要經由 UGT2B7 代謝為 Morphine-3-glucuronide (M3G, 無止痛活性, 具神經毒性) 與 Morphine-6-glucuronide (M6G, 具強止痛活性)。
  • 證據：藥理學研究指出，M6G 對 μ-opioid receptor 的親和力 (Affinity) 實際上高於或至少等同於 Morphine。雖然 M6G 因極性較大較難通過血腦障壁 (BBB)，但一旦進入中樞神經系統，其效價 (Potency) 比 Morphine 更強。
  • 結論：題目敘述「Morphine 具有更高親和力」與事實相反，因此為錯誤選項。

• B. heroin 為 morphine 之前驅藥（prodrug） (正確)

  • 分析：Heroin (Diacetylmorphine) 脂溶性高，能迅速通過 BBB。
  • 機制：Heroin 進入腦部後，會迅速被水解代謝為 6-Monoacetylmorphine (6-MAM)，再進一步水解為 Morphine。Heroin 本身的受體親和力極低，其藥理作用主要來自於這些活性代謝物。
  • 結論：Heroin 確為 Morphine 的前驅藥。

• C. codeine 可經 CYP3A4 催化代謝成 norcodeine (正確)

  • 分析：Codeine 的肝臟代謝主要有兩條路徑：
    1. 經 CYP2D6 進行 O-demethylation：生成 Morphine (約 10%，具止痛活性)。
    2. 經 CYP3A4 進行 N-demethylation：生成 Norcodeine (量較多，但活性極低或無活性)。
  • 結論：此敘述符合藥物動力學事實。

• D. normorphine 為 morphine 進行 N-demethylation 之產物 (正確)

  • 分析：Morphine 亦可經由 CYP3A4 進行 N-demethylation (去甲基化) 移除氮原子上的甲基，生成 Normorphine。這是一條次要代謝路徑 (主要路徑為 Glucuronidation)。
  • 結論：此敘述正確。

答案解析

本題選 (A)。 主要的錯誤在於低估了代謝物 Morphine-6-glucuronide (M6G) 的受體親和力。M6G 結構上雖接有 glucuronide 基團，但與 M3G 不同，M6G 保留並增強了與 μ-opioid receptor 的結合能力，親和力實際上高於原形藥 Morphine。

核心知識點

考生應複習以下鴉片類藥物代謝重點：

1. Morphine 代謝：
   • 主要：UGT2B7 → M3G (神經興奮/無止痛)、M6G (強止痛/高親和力)。
   • 次要：CYP3A4 → Normorphine (N-demethylation)。
2. Codeine 代謝：
   • CYP2D6 (O-demethylation) → Morphine (活性來源，PM/UM 基因型影響大)。
   • CYP3A4 (N-demethylation) → Norcodeine (主要產物，無活性)。
3. Heroin 特性：高脂溶性 Prodrug，代謝順序：Heroin → 6-MAM → Morphine。
4. 酵素誘導/抑制：
   • CYP2D6 抑制劑 (如 Fluoxetine) 會降低 Codeine 止痛效果。
   • CYP3A4 誘導劑 (如 Rifampin) 會增加 Codeine 轉為 Norcodeine，減少 Morphine 生成。

參考資料

1. Basic & Clinical Pharmacology, Katzung, Opioid Analgesics & Antagonists.
2. Klimas R, Mikus G. Morphine-6-glucuronide is responsible for the analgesic effect after morphine administration: a quantitative review. Br J Anaesth. 2014.
3. ClinPGx: Codeine and Morphine Pathway, Pharmacokinetics.