下列有關 thiazide 利尿劑SAR的敘述，何者錯誤？

本題觀念：

本題考查的是 Thiazide 類利尿劑的構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)。 Thiazide 類藥物（如 Hydrochlorothiazide）的化學骨架為 benzothiadiazine-1,1-dioxide。掌握其各個位置取代基對藥效強度（potency）、作用時間（duration）及極性（polarity）的影響是藥物化學的重點。

影像分析：

圖片展示了 Thiazide 類利尿劑的核心骨架構造：1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide。

• 編號說明：
  • 1位：Sulfone group ($SO_2$)。
  • 2位：Nitrogen (NH)，其上的氫原子具有酸性。
  • 3位：Carbon，可接親脂性基團。
  • 4位：Nitrogen。
  • 6位：通常接拉電子基團（如 Cl, $CF_3$）。
  • 7位：必須有 Sulfonamide ($SO_2NH_2$) 基團。
• 3-4位鍵結：圖中顯示 C-3 與 N-4 之間為雙鍵（Double bond），這是第一代 Thiazide（如 Chlorothiazide）的特徵。若將此雙鍵還原為單鍵（飽和化），則形成 Hydrothiazide 類（如 Hydrochlorothiazide）。

選項分析：

• A. N-2位導入alkyl基，有利增長藥效時間 (正確)

  • 解析：在 N-2 位置上的氫原子具有酸性。若將此氫原子替換為小的烷基（alkyl group，如 methyl group），會增加分子的脂溶性 (Lipophilicity)。脂溶性增加通常會使藥物在體內的分布體積增加、代謝變慢或與血漿蛋白結合率改變，進而延長作用時間 (Duration of action)。
  • 例子：Methyclothiazide 和 Polythiazide 在 N-2 位有甲基取代，其半衰期和作用時間均比未取代的類似物長。

• B. C-3與N-4之間若為單鍵，其利尿效果減弱 (錯誤，為本題答案)

  • 解析：這是 Thiazide SAR 中最經典的考點之一。將 C-3 與 N-4 之間的雙鍵還原（飽和）成單鍵，會使藥效增強約 3 到 10 倍，而不是減弱。
  • 例子：Hydrochlorothiazide (單鍵) 的利尿效價 (Potency) 比 Chlorothiazide (雙鍵) 強約 10 倍。因此，單鍵結構是更優化的設計。

• C. C-6位通常導入拉電子基團 (正確)

  • 解析：C-6 位置必須有一個拉電子基團 (Electron-withdrawing group, EWG) 才能保持利尿活性。
  • 常見基團：氯 (Cl)、三氟甲基 ($CF_3$)。若換成推電子基團（如甲基），利尿活性會大幅下降或消失。

• D. C-7位通常具 sulfonamide 基團 (正確)

  • 解析：C-7 位置上的 Sulfonamide ($SO_2NH_2$) 基團是此類藥物發揮利尿作用所必需的。若移除或修飾此基團，利尿活性會消失。這是此類藥物抑制腎小管細胞 Na-Cl cotransporter (NCC) 的關鍵結構特徵。

答案解析

題目詢問何者錯誤。 選項 B 敘述「單鍵使效果減弱」與事實相反，事實上單鍵（Hydrothiazide 結構）會顯著增強利尿效果。

核心知識點 (Study Reminder)

1. 3,4-飽和化 (單鍵)：效價增強 (Potency $\uparrow$ 3-10倍)。 (e.g., Chlorothiazide $\rightarrow$ Hydrochlorothiazide)
2. C-6 取代基：必須是拉電子基 (Cl, $CF_3$, $NO_2$)。
3. C-7 取代基：必須是 Sulfonamide ($SO_2NH_2$)，不可取代。
4. N-2 烷基化：脂溶性增加 ($\uparrow$ Lipophilicity)，作用時間延長 ($\uparrow$ Duration)。
5. C-3 親脂性基團：C-3 導入親脂性基團 (如 haloalkyl, arylalkyl) 可顯著增加效價 (Potency)。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Diuretics Chapter.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Diuretics Chapter.
3. Vertex AI Search Results: "Saturation of double bond between the 3rd and 4th position of nucleus increases the diuretic activity approximately 3-fold to 10-fold."