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114年:藥學三(第2次)

病人若是屬於 N-acetyltransferase 慢代謝者（ slow metabolizers ），其服用下列何種藥品則易產生neurotoxicity ？

Aprocainamide
Bhydralazine
Cisoniazid
Dirinotecan

詳細解析

本題觀念：

本題考點為藥物基因體學 (Pharmacogenomics) 與藥物代謝 (Drug Metabolism)，特別是 N-acetyltransferase (NAT) 酵素的多型性（Polymorphism）對特定藥物毒性的影響。

N-acetyltransferase (NAT) 是肝臟 Phase II 代謝中的重要酵素，主要負責將藥物進行乙醯化 (Acetylation) 以利排出。人體中 NAT2 基因存在多型性，將人群分為「快代謝者 (Rapid acetylators)」與「慢代謝者 (Slow acetylators)」：

  • 慢代謝者 (Slow acetylators)：酵素活性低，藥物乙醯化速度慢，導致原藥在體內堆積，血中濃度升高，容易產生劑量依賴性的毒性反應（如周邊神經病變、紅斑性狼瘡）。
  • 快代謝者 (Rapid acetylators)：酵素活性高，藥物代謝快，可能導致治療效果不佳，或生成特定的毒性代謝物（如 Isoniazid 的肝毒性有時被認為與快代謝產生的 acetylhydrazine 有關，但機制較複雜）。

選項分析

  • (A) Procainamide

    • 代謝機轉：經由 NAT2 乙醯化為 N-acetylprocainamide (NAPA)。
    • 慢代謝者毒性：慢代謝者因清除原藥速度慢，體內 Procainamide 濃度較高。長期堆積易誘發藥物引起的紅斑性狼瘡 (Drug-Induced Lupus Erythematosus, DILE)，表現為關節痛、發燒、抗核抗體 (ANA) 陽性。
    • 神經毒性：雖然高劑量可能引起 CNS 副作用，但慢代謝者最典型的考點毒性是 DILE，而非神經毒性。

  • (B) Hydralazine

    • 代謝機轉：同樣經由 NAT2 乙醯化代謝。
    • 慢代謝者毒性：與 Procainamide 相似，慢代謝者體內藥物累積，極易產生藥物引起的紅斑性狼瘡 (DILE)。偶爾可能因干擾維生素 B6 導致周邊神經炎，但 DILE 是其在慢代謝者中最具代表性的嚴重副作用。

  • (C) Isoniazid (正確答案)

    • 代謝機轉：Isoniazid (INH) 是 NAT2 的受質。
    • 慢代謝者毒性：慢代謝者無法有效將 INH 乙醯化排出，導致 INH 血中濃度升高。高濃度的 INH 會與體內的 Pyridoxal 5-phosphate (維生素 B6 的活性形式) 結合並促進其排出，導致維生素 B6 缺乏。
    • 結果：維生素 B6 缺乏會直接導致周邊神經病變 (Peripheral Neuropathy)，表現為手腳麻木、刺痛等神經毒性症狀。這是在慢代謝者中最明確且常見的「神經毒性」關聯。
    • 預防：服用 Isoniazid 時常規補充 Pyridoxine (Vit B6) 可預防此神經毒性。

  • (D) Irinotecan

    • 代謝機轉：Irinotecan 的活性代謝物 SN-38 主要是經由 UGT1A1 酵素進行葡萄糖醛酸化 (Glucuronidation) 而去活化。
    • 相關基因：與 NAT 無關。其毒性（嚴重腹瀉、白血球低下）主要發生在 UGT1A1 活性較低者（如 UGT1A1*28 /*28 基因型，即 Gilbert's syndrome 患者）。

答案解析

題目詢問的是「NAT 慢代謝者」易產生的「Neurotoxicity (神經毒性)」。 雖然 Procainamide 和 Hydralazine 也是 NAT 的受質且在慢代謝者體內會累積，但它們的主要考點毒性是 Lupus (紅斑性狼瘡)。唯有 Isoniazid 在慢代謝者體內累積時，最直接且著名的副作用是因消耗 B6 而引起的周邊神經病變 (Neurotoxicity)。因此，選項 (C) 最符合題意。

核心知識點

  1. NAT 代謝藥物口訣 (SHIP)：
    • Sulfonamides (Sulfamethoxazole 等)
    • Hydralazine
    • Isoniazid
    • Procainamide
  2. 慢代謝者 (Slow Acetylators) 的風險：
    • Isoniazid →\rightarrow 周邊神經病變 (Peripheral Neuropathy) (機制：Vit B6 缺乏)。
    • Hydralazine, Procainamide →\rightarrow 藥物誘發紅斑性狼瘡 (SLE-like syndrome)。
    • Sulfonamides →\rightarrow 過敏反應 (Hypersensitivity)。
  3. 其他重要酵素多型性：
    • UGT1A1：Irinotecan →\rightarrow 腹瀉、骨髓抑制。
    • TPMT：6-MP / Azathioprine →\rightarrow 骨髓抑制。
    • CYP2C9：Warfarin / Phenytoin →\rightarrow 出血 / 中毒。

參考資料

  1. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Isoniazid. [Updated 2018]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548003/ (Confirming NAT2 metabolism and neurotoxicity link).
  2. Katzung, B. G. (2021). Basic & Clinical Pharmacology (15th ed.). McGraw-Hill Education. (Chapter on Pharmacogenomics and Antitubercular Drugs).
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