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114年:藥學三(第2次)

下列何項代謝酵素之基因多型性，亞洲人比在高加索人出現代謝速率表現型為 PM（poor metabolizer ）之頻率較高？

ACYP2B6*6
BCYP2D6*4
CCYP2C9*3
DCYP2C19*2

詳細解析

本題觀念：

本題考查重點為藥物基因體學 (Pharmacogenomics) 中的種族差異。這是在藥師國考與臨床藥學中極為經典的考點，核心在於辨識哪一種代謝酵素的慢代謝者 (Poor Metabolizer, PM) 表型在亞洲人中顯著高於高加索人 (白人)。

選項分析

  • A. CYP2B6*6：

    • CYP2B6*6 (Q172H/K262R) 是常見的功能下降對偶基因。
    • 雖然 CYP2B6*6 在亞洲人中存在，但在種族差異的經典教學案例中，它並非最顯著「亞洲人 PM 遠高於白人」的代表。且 CYP2B6 的 PM 表型定義與臨床影響不如 CYP2C19 與 CYP2D6 明確。

  • B. CYP2D6*4：

    • 錯誤。這是高加索人中最常見的無功能對偶基因 (Non-functional allele)。
    • 高加索人：PM 發生率約 5-10%，主要由 *4 (最常見)、*3、*5 等無功能基因導致。
    • 亞洲人：PM 發生率極低 (約 < 1%)。亞洲人最常見的變異是 CYP2D6*10 (功能下降)，因此亞洲人多為中等代謝者 (Intermediate Metabolizer, IM)，而非 PM。
    • 結論：此選項的情境是「高加索人 PM > 亞洲人 PM」。

  • C. CYP2C9*3：

    • 錯誤。CYP2C9 的慢代謝表型在總體人口中較少見。
    • CYP2C9*2 (無功能) 在高加索人中常見，但在亞洲人中極罕見 (幾乎為 0)。
    • CYP2C9*3 (功能下降) 在亞洲人和高加索人中都有發現，頻率相近或亞洲人稍低。
    • 總體而言，因為缺乏 *2 變異，亞洲人的 CYP2C9 PM 比例通常被認為低於或等於高加索人，不符合題意。

  • D. CYP2C19*2：

    • 正確。這是藥物基因體學中最著名的「亞洲人 PM 高發」例子。
    • 亞洲人：CYP2C19 的 PM 發生率約 15-20%。主要歸因於 CYP2C19*2 (最常見的缺失功能基因，Splicing defect) 和 CYP2C19*3 (Premature stop codon，主要見於亞洲人，白人極罕見)。
    • 高加索人：PM 發生率僅約 2-5%。
    • 結論：CYP2C19*2 是導致亞洲人廣泛出現 PM 表型的主要基因變異之一，符合題目描述。

答案解析

題目詢問何者之「PM 代謝速率表現型」在「亞洲人」比「高加索人」頻率較高。

  1. CYP2C19 是最經典的例子。亞洲人族群中，約有 15%~20% 為慢代謝者 (PM)，而白人僅約 3%~5%。
  2. 導致 CYP2C19 功能缺失的主要對偶基因是 *2 與 *3。其中 *2 在兩人種皆有但亞洲人頻率較高，而 *3 幾乎只存在於亞洲人。
  3. 反觀 CYP2D6，白人的 PM 比例 (5-10%) 遠高於亞洲人 (<1%)，因為白人帶有高頻率的無功能基因 *4，而亞洲人多為功能下降的 *10 (表現為 IM)。

因此，最符合敘述的是 CYP2C19*2。

核心知識點 (考前重點整理)

  1. CYP2C19：

    • PM 頻率：亞洲人 (15-20%) > 白人 (2-5%)。
    • 關鍵基因：*2 (Splicing defect, 全球常見)、*3 (Stop codon, 亞洲特有)。
    • 臨床藥物：Clopidogrel (PM 療效差，易血栓)、PPIs (PM 療效好，胃內 pH 控制佳)、Voriconazole。

  2. CYP2D6：

    • PM 頻率：白人 (5-10%) > 亞洲人 (~1%)。
    • 關鍵基因：白人常見 *4 (無功能)；亞洲人常見 *10 (功能下降，導致 IM 比例高)。
    • 臨床藥物：Codeine (PM 止痛無效，UM 易中毒)、Tamoxifen (PM 療效差)。

  3. CYP2C9：

    • 關鍵基因：*2 (白人常見，亞洲人極少)、*3 (兩者皆有)。
    • 臨床藥物：Warfarin (PM 需降低劑量，出血風險高)、Phenytoin (PM 易中毒)。

  4. HLA 基因 (嚴重過敏反應)：

    • HLA-B*1502：漢人常見，Carbamazepine 引起 SJS/TEN 風險高。
    • HLA-B*5801：漢人常見，Allopurinol 引起 SJS/TEN 風險高。

參考資料

  1. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP2C19 and Clopidogrel Therapy. (CYP2C19 PM prevalence is ~2.4% in Europeans and ~15–20% in Asians).
  2. Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) - CYP2D6 allele frequency table. (CYP2D64 is common in Europeans, rare in Asians; CYP2D610 is common in Asians).
  3. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. (Chapter on Pharmacogenetics).
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