下列抗黴菌藥物中，何者可干擾麥角固醇（ ergosterol ）生成，並使黴菌細胞內鯊烯（ squalene ）堆積而產生毒性？

本題觀念：

本題考查抗黴菌藥物的作用機轉，特別是針對麥角固醇（ergosterol）生合成途徑的干擾位點。了解不同藥物在合成路徑中的具體阻斷酵素以及隨後累積的代謝產物，是藥理學與藥物治療學中的核心考點。

選項分析

• (A) Flucytosine：

  • 屬於抗代謝藥物（Antimetabolite）。
  • 機轉：藉由黴菌細胞膜上的 cytosine permease 進入細胞，被 cytosine deaminase 轉化為 5-fluorouracil (5-FU)。5-FU 進一步轉化為 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) 抑制 thymidylate synthase，阻斷 DNA 合成；或轉化為 5-fluorouridine triphosphate (FUTP) 嵌入 RNA 中干擾蛋白質合成。
  • 結果：抑制 DNA/RNA 合成，與麥角固醇合成路徑無直接關聯。
  • 結論：錯誤。

• (B) Nystatin：

  • 屬於多烯類（Polyenes），同類藥物還有 Amphotericin B。
  • 機轉：直接結合黴菌細胞膜上的麥角固醇（ergosterol）。
  • 結果：在細胞膜上形成孔洞（pores），導致細胞內重要離子（如鉀離子）與小分子外洩，造成細胞死亡。它並非抑制合成酵素，而是直接破壞膜結構。
  • 結論：錯誤。

• (C) Posaconazole：

  • 屬於唑類（Azoles），具體為三唑類（Triazoles）。
  • 機轉：抑制 14α-去甲基酶（14α-demethylase, CYP51）。
  • 結果：阻斷 Lanosterol 轉化為 Ergosterol 的過程，導致前驅物 Lanosterol（及其他 14α-methylsterols）堆積，破壞細胞膜功能。雖然干擾了麥角固醇生成，但累積的物質是 Lanosterol 而非 Squalene。
  • 結論：錯誤。

• (D) Terbinafine：

  • 屬於丙烯胺類（Allylamines）。
  • 機轉：選擇性抑制史奎烯環氧化酶（Squalene epoxidase, 亦稱 Squalene monooxygenase）。
  • 結果：此酵素負責將 Squalene 轉化為 Squalene epoxide（Lanosterol 的前驅物）。抑制此酵素會造成雙重打擊：
    1. Ergosterol 合成受阻，細胞膜功能缺失（抑菌作用）。
    2. 細胞內 Squalene（鯊烯）大量堆積。Squalene 的堆積具有直接細胞毒性（cytotoxicity），會破壞細胞膜完整性並導致黴菌死亡（殺菌作用）。
  • 結論：正確。

答案解析

本題的關鍵在於辨識出導致「鯊烯（squalene）堆積」的藥物。 Terbinafine 作用於麥角固醇合成途徑的早期，抑制 Squalene epoxidase，直接導致受質 Squalene 無法代謝而累積，進而產生細胞毒性。這與 Azoles 類（如 Posaconazole）抑制下游的 14α-demethylase 導致 Lanosterol 堆積有所區別。因此，正確答案為 (D) Terbinafine。

核心知識點

考生應熟記抗黴菌藥物在 Ergosterol 生合成路徑上的作用位點：

1. Squalene epoxidase 抑制劑 (Allylamines)：

   • 藥物：Terbinafine, Naftifine, Butenafine。
   • 結果：Squalene 堆積（具毒性）、Ergosterol 減少。
   • 特色：對皮膚癬菌（Dermatophytes）具殺菌性。

2. 14α-demethylase (CYP51) 抑制劑 (Azoles)：

   • 藥物：Imidazoles (Ketoconazole), Triazoles (Fluconazole, Voriconazole, Posaconazole, Isavuconazole)。
   • 結果：Lanosterol 堆積、Ergosterol 減少。
   • 特色：廣效性抗黴菌藥。

3. Ergosterol 結合劑 (Polyenes)：

   • 藥物：Amphotericin B, Nystatin。
   • 機轉：結合細胞膜上的 Ergosterol 打洞，導致離子外洩。

4. Glucan synthase 抑制劑 (Echinocandins)：

   • 藥物：Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin。
   • 機轉：抑制細胞壁 β-(1,3)-D-glucan 合成（針對細胞壁而非細胞膜）。

5. DNA/RNA 合成抑制劑 (Antimetabolites)：

   • 藥物：Flucytosine (5-FC)。

參考資料

1. Mechanism of Action of Terbinafine. Dr.Oracle. Available at: https://droracle.ai
2. Terbinafine: mode of action and properties of the squalene epoxidase inhibition. PubMed. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
3. Posaconazole: mechanism of action. UpToDate/StatPearls.