強心劑可能誘發心律不整的作用機制，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題主要考查 強心劑（Inotropic agents） 的藥理機轉及其導致心律不整的病理生理機制，同時涉及藥物交互作用。重點在於區分不同強心劑（Milrinone, Digoxin, Dobutamine）如何影響細胞內離子濃度與訊息傳遞路徑。

選項分析

• A. milrinone 抑制phosphodiesterase 3 ，過度增加心肌細胞內 cGMP濃度導致誘發心律不整 (錯誤)

  • 機轉錯誤：Milrinone 屬於 Phosphodiesterase 3 (PDE3) 抑制劑。PDE3 主要負責在心肌與血管平滑肌中降解 cAMP (cyclic adenosine monophosphate)。
  • 正確機轉：Milrinone 抑制 PDE3 後，會導致心肌細胞內 cAMP 濃度上升（而非 cGMP）。cAMP 增加會活化 Protein Kinase A (PKA)，促進鈣離子通道開啟，使細胞內鈣離子濃度升高，從而產生正性肌力作用（Positive Inotropy）。
  • 致心律不整原因：細胞內 cAMP 與鈣離子的過度堆積是導致心室頻脈等心律不整的主因。cGMP 的增加通常與血管擴張（如 PDE5 抑制劑或硝酸鹽類）有關，並非 Milrinone 誘發心律不整的核心機制。

• B. digoxin抑制Na+/K+-ATPase，細胞內鈣離子過度負荷會誘發心律不整 (正確)

  • 機轉：Digoxin 抑制細胞膜上的 Na+/K+-ATPase，導致細胞內鈉離子堆積。
  • 結果：高濃度的細胞內鈉離子會抑制 Na+/Ca2+ 交換器 (NCX) 的功能（原本是排出鈣、打入鈉），導致細胞內 鈣離子 (Ca2+) 無法排出而堆積。
  • 致心律不整原因：細胞內鈣離子過度負荷（Calcium Overload）會導致延遲後去極化（Delayed Afterdepolarizations, DADs），進而誘發心律不整。

• C. dobutamine 過度刺激β1 receptor 會誘發心律不整 (正確)

  • 機轉：Dobutamine 是 β1-adrenergic receptor 的致效劑。
  • 結果：刺激 β1 受體會活化 Adenylyl cyclase，使細胞內 cAMP 生成增加，進而增加鈣離子內流。
  • 致心律不整原因：過度的 β1 刺激會增加心肌耗氧量與異位性節律點（Ectopic pacemakers）的興奮性，容易誘發心律不整。

• D. digoxin與spironolactone 併用時， spironolactone 會抑制digoxin代謝，誘發心律不整 (可視為正確/接受)

  • 機轉：Spironolactone 是一種保鉀利尿劑，同時也是 P-glycoprotein (P-gp) 的抑制劑。
  • 交互作用：Digoxin 主要經由腎臟排泄（腎小管分泌涉及 P-gp）。Spironolactone 會抑制 P-gp，減少 Digoxin 的腎臟排泄（Renal Clearance/Secretion），導致 Digoxin 血中濃度上升，增加中毒與心律不整風險。
  • 用語解析：雖然 Digoxin 主要是「排泄」而非肝臟「代謝」（Metabolism），但在考題敘述中，廣義的「代謝/排除過程受阻」常被用來描述此類交互作用。相較於選項 A 將核心機轉的 cAMP 寫成 cGMP 的絕對錯誤，選項 D 的描述在臨床藥理考題中通常被視為正確敘述（重點在於濃度上升導致毒性）。

答案解析

選項 A 敘述錯誤。Milrinone 作為 PDE3 抑制劑，其產生強心作用及誘發心律不整的機制是透過增加細胞內 cAMP，而非 cGMP。

核心知識點

1. Milrinone/Inamrinone (PDE3 Inhibitors)：抑制 PDE3 $\rightarrow$ cAMP $\uparrow$ $\rightarrow$ Ca2+ $\uparrow$ $\rightarrow$ 強心 + 血管擴張 (Inodilator)。副作用為心律不整、低血壓。
2. Digoxin (Cardiac Glycoside)：抑制 Na+/K+ ATPase $\rightarrow$ Na+ $\uparrow$ $\rightarrow$ NCX 功能下降 $\rightarrow$ Ca2+ $\uparrow$。中毒機制為鈣離子過載導致 DADs。
3. Dobutamine (Sympathomimetic)：刺激 $\beta_1$ 受體 $\rightarrow$ cAMP $\uparrow$ $\rightarrow$ Ca2+ $\uparrow$。
4. Digoxin 交互作用：
   • Spironolactone / Verapamil / Amiodarone / Quinidine：抑制 P-gp $\rightarrow$ 減少 Digoxin 排泄 $\rightarrow$ 濃度上升 $\rightarrow$ 中毒。
   • 低血鉀 (Hypokalemia)：會增強 Digoxin 的毒性（因鉀離子與 Digoxin 競爭結合位）。

參考資料

1. CV Pharmacology - Phosphodiesterase Inhibitors (Milrinone). Available at: https://www.cvpharmacology.com/cardiostimulatory/PDE-inhibitors
2. Katzung, B. G. Basic & Clinical Pharmacology. Chapter 13: Drugs Used in Heart Failure.
3. Digoxin and Spironolactone Interaction, Drugs.com.