下列何種官能基在生理環境下，主要呈鹼性狀態？

本題觀念：

本題主要測驗藥物化學中常見官能基的酸鹼性質（Acid-Base Properties），特別是在**生理環境（pH 7.4）**下的離子化狀態。解題關鍵在於掌握各官能基的 $pK_a$ 值及其共軛酸鹼對的穩定性。

判斷原則：

• 鹼性官能基：其共軛酸 ($BH^+$) 的 $pK_a$ 值通常大於生理 pH (7.4)。在此環境下，它們傾向於接受質子，帶正電。
• 中性或極弱鹼性官能基：其共軛酸的 $pK_a$ 值遠小於 7.4 (通常 < 2)。在生理環境下，它們不接受質子，主要以未解離的中性分子形式存在。

選項分析

• A. Diarylamine (二芳基胺)：

  • 結構：氮原子連接兩個芳香環（如 Diphenylamine）。
  • 性質：氮上的孤對電子（Lone pair）會與兩個苯環的 $\pi$ 電子系統產生強烈的**共振（Resonance）與去局部化（Delocalization）**效應。這使得電子密度極度分散，氮原子極難接受質子。
  • 數據：其共軛酸的 $pK_a$ 值約為 0.8 左右。
  • 結論：在生理 pH 7.4 下，Diarylamine 為中性。

• B. Amidine (脒)：

  • 結構：通式為 $R-C(=NH)-NH_2$。包含一個單鍵氮（胺基）和一個雙鍵氮（亞胺基）。
  • 性質：這是本題中鹼性最強的官能基。當亞胺基（imino group, $=NH$）上的氮原子接受質子後，形成的陽離子（Amidinium ion）可以透過共振將正電荷平均分佈在兩個氮原子上，產生高度的共振穩定效應。
  • 數據：Amidine 的 $pK_a$ 值通常介於 10 ~ 12 之間（視取代基而定）。
  • 結論：因為 $pK_a$ (11) > pH (7.4)，在生理環境下，Amidine 主要以質子化（Protonated）的陽離子形式存在，呈現鹼性。

• C. Amide (醯胺)：

  • 結構：通式為 $R-C(=O)-NH_2$。
  • 性質：氮上的孤對電子與羰基（Carbonyl group, $C=O$）產生強烈共振，電子流向氧原子。這導致氮原子缺乏鹼性，且 C-N 鍵具有部分雙鍵性質。雖然 Amide 在極強酸下可被質子化（發生在氧上），但在生理條件下不表現鹼性。
  • 數據：作為鹼時，其共軛酸 $pK_a$ 約為 -0.5；作為酸時（脫去質子），$pK_a$ 約為 15。
  • 結論：在生理 pH 7.4 下，Amide 為中性。

• D. Nitrile (腈)：

  • 結構：通式為 $R-C \equiv N$。
  • 性質：氮原子為 $sp$ 混成軌域。由於 $sp$ 軌域的 $s$ 性質較高（50%），電子被原子核緊緊束縛，極難給出電子對來接受質子。
  • 數據：其共軛酸的 $pK_a$ 值約為 -10。
  • 結論：在生理 pH 7.4 下，Nitrile 為中性。

答案解析

根據上述分析，比較各官能基共軛酸的 $pK_a$ 值與生理 pH (7.4) 的關係：

• Diarylamine: $pK_a \approx 0.8$ (中性)
• Amidine: $pK_a \approx 11 \sim 12$ (鹼性)
• Amide: $pK_a \approx -0.5$ (中性)
• Nitrile: $pK_a \approx -10$ (中性)

只有 Amidine (B) 的 $pK_a$ 顯著高於 7.4，因此在生理環境下會質子化並呈現鹼性狀態。

核心知識點

考生應熟記以下常見藥物官能基的酸鹼性強度順序（由強鹼至弱）：

1. 強鹼 ($pK_a > 12$)：
   • Guanidine (胍)：如 Arginine 側鏈。
   • Amidine (脒)：如某些抗凝血藥物結構。
2. 中強鹼 ($pK_a \approx 9 \sim 11$)：
   • Aliphatic amine (脂肪胺)：一級、二級、三級胺（如多數藥物的基本結構）。
3. 弱鹼 ($pK_a \approx 4 \sim 7$)：
   • Aromatic amine (芳香胺)：如 Aniline ($pK_a \approx 4.6$)。
   • Pyridine (吡啶)：($pK_a \approx 5.2$)。
   • Imidazole (咪唑)：如 Histidine ($pK_a \approx 6 \sim 7$)。
4. 中性/極弱鹼 ($pK_a < 2$，生理環境下不視為鹼)：
   • Amide (醯胺)、Urea (尿素)。
   • Diarylamine (二芳基胺)。
   • Nitrile (腈)、Ether (醚)、Alcohol (醇)。

記憶口訣：共振越強，孤對電子越不自由，鹼性越弱（如 Amide, Diarylamine）。若共振能穩定質子化後的陽離子，則鹼性增強（如 Guanidine, Amidine）。

參考資料

1. BenchChem. The Amidine Group: A Pivotal Player in Biochemical Reactivity. Link
2. Chemistry LibreTexts. Basicity of Arylamines and Nitrogen Compounds. Link
3. Master Organic Chemistry. Amine Basicity and pKaH. Link