Atenolol 、esmolol、propranolol 均屬β-adrenergic blockers ，下列敘述何者錯誤？

本題觀念：

本題考查重點為 β-adrenergic blockers (β-阻斷劑) 的藥物化學結構與藥理動力學特性，特別著重於：

1. 受體選擇性 (Selectivity)：區分非選擇性 (Non-selective) 與 β1 選擇性 (β1-selective) 藥物。
2. 藥物代謝設計 (Drug Design)：區分 軟藥 (Soft drug) 與 前驅藥 (Prodrug) 的概念。
3. 理化性質 (Physicochemical Properties)：親脂性 (Lipophilicity) 對藥物分布 (如進入 CNS) 的影響。

影像分析：

題目提供了三個化學結構式，經分析如下：

1. 第一張圖 (Atenolol)：
   • 結構特徵：含有 para-substituted phenyl ring，取代基為 acetamide (-CH2CONH2) 基團。
   • 判讀：此醯胺基團 (amide) 具有極性，賦予 Atenolol 水溶性 (Hydrophilic) 的特性，使其不易通過血腦屏障 (BBB)。它是典型的 β1-selective blocker。
2. 第二張圖 (Propranolol)：
   • 結構特徵：含有 萘環 (Naphthalene ring) 結構（兩個苯環並聯）。
   • 判讀：巨大的芳香環結構使其具有極高的 親脂性 (Lipophilicity)。它是非選擇性 β-blocker 的原型藥，極易進入中樞神經系統 (CNS)。
3. 第三張圖 (Esmolol)：
   • 結構特徵：Para-position 有一個長鏈，末端含有 酯基 (Methyl ester)。
   • 判讀：這個酯基是為了讓藥物能被紅血球中的 酯酶 (Esterase) 快速水解而設計的。Esmolol 本身具有活性，水解後變成無活性的酸性代謝物。這使它成為超短效的 軟藥 (Soft drug)，而非前驅藥。

選項分析

• A. atenolol 是β1-selective blocker (正確)
  • Atenolol 在治療劑量下對心臟的 β1 受體具有選擇性阻斷作用，較少影響支氣管和血管平滑肌的 β2 受體。其結構中的對位取代基 (para-substituent) 是決定 β1 選擇性的關鍵特徵之一。
• B. propranolol 為non-selective blocker (正確)
  • Propranolol 是第一代的 β-blocker，對 β1 和 β2 受體均有阻斷作用 (無選擇性)。這使得它不適合用於氣喘患者 (因阻斷 β2 可能誘發支氣管痙攣)。
• C. esmolol是前驅藥（ prodrug），需經 esterase 水解才有活性 (錯誤，為本題答案)
  • 觀念糾正：Esmolol 是 軟藥 (Soft drug)，而非前驅藥 (Prodrug)。
  • 機制：Esmolol 本身就具有藥理活性。它被設計含有酯基 (ester linkage)，目的是為了讓它在進入體內後，能迅速被紅血球胞質中的酯酶 (Esterase) 水解，轉變為無活性的酸性代謝物 (acid metabolite) 並快速排出體外。
  • 前驅藥定義：前驅藥是指本身無活性，需經代謝才轉變為有活性藥物 (例如 Enalapril -> Enalaprilat)。選項敘述剛好與 Esmolol 的真實機制相反。
• D. 三者中以 propranolol 親脂性最高，最易進入CNS (正確)
  • 從結構來看，Propranolol 的萘環 (Naphthalene) 提供高親脂性，使其極易通過血腦屏障 (Blood-Brain Barrier)，因此常見中樞神經副作用 (如惡夢、抑鬱)。
  • 相比之下，Atenolol 具有極性醯胺基，親水性高，難入 CNS；Esmolol 雖有酯基但半衰期極短，主要用於急重症控制。

答案解析

正確答案是 (C)。

Esmolol 是一種 "Soft drug" (軟藥)，其設計原理是利用體內代謝酵素 (此處為 RBC esterase) 將有活性的藥物快速代謝為無活性產物，以達到精確控制藥效時間 (超短效) 的目的。選項 C 錯誤地將其描述為需水解才有活性的 Prodrug (前驅藥)。

核心知識點

1. Soft Drug (軟藥)：本身有活性 $\rightarrow$ 經代謝迅速失活 (Inactivation) $\rightarrow$ 易於控制效期、降低毒性。
   • 例子：Esmolol (被 Esterase 水解)、Remifentanil。
2. Prodrug (前驅藥)：本身無活性 $\rightarrow$ 經代謝產生火性 (Bioactivation) $\rightarrow$ 改善吸收或標靶性。
   • 例子：Enalapril, Levodopa。
3. β-Blocker 結構與性質：
   • Propranolol (Naphthalene ring): 高親脂性 $\rightarrow$ 高 CNS 分布 $\rightarrow$ 非選擇性。
   • Atenolol (Amide group): 親水性 $\rightarrow$ 低 CNS 分布 $\rightarrow$ β1 選擇性 $\rightarrow$ 腎臟排泄。
   • Esmolol (Ester group): 酯酶水解 $\rightarrow$ 超短效 (t1/2 ~9 mins) $\rightarrow$ β1 選擇性 $\rightarrow$ 用於手術/急救控制心率。

參考資料

1. Basic & Clinical Pharmacology, 15th Ed., Chapter 10: Adrenoceptor Antagonist Drugs.
2. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Adrenergic Antagonists section (Soft drug design of Esmolol).