下列何者為 zolpidem 之主要代謝產物？

本題觀念：

本題考查 Zolpidem (佐沛眠) 的藥物代謝動力學與化學結構變化。Zolpidem 為短效的非苯二氮平類 (Non-benzodiazepine) 安眠藥，主要經由肝臟細胞色素 P450 酵素系統 (特別是 CYP3A4) 進行廣泛代謝，其代謝產物主要經由尿液排出且不具藥理活性。

影像分析：

首先辨識 Zolpidem 的母體結構：核心為 Imidazo[1,2-a]pyridine 環，在第 2 位接有一個 4-methylphenyl (對-甲苯基) 基團，第 6 位有一個甲基，第 3 位則接有 N,N-dimethylacetamide 側鏈。

• 選項 A：
  • 觀察結構：Zolpidem 結構中，右側苯環 (Phenyl ring) 上的 4'-甲基被氧化成了 羧酸基 (-COOH)。左側 Pyridine 環上的 6-甲基保持不變。
  • 化學名稱：Zolpidem phenyl-4-carboxylic acid (ZPCA)。
• 選項 B：
  • 觀察結構：Pyridine 環上出現了一個羥基 (-OH)。這代表發生了環上的羥基化反應。
• 選項 C：
  • 觀察結構：Zolpidem 結構中，左側 Pyridine 環上的 6-甲基被氧化成了 羧酸基 (-COOH)。右側苯環上的甲基保持不變。
  • 化學名稱：Zolpidem 6-carboxylic acid。
• 選項 D：
  • 觀察結構：醯胺基 (Amide) 氮原子上的一個甲基被氧化成了 羥甲基 (-CH2OH)。這代表發生了 N-甲基的羥基化。

選項分析：

• (A) 正確。Zolpidem 在人體內最主要的代謝途徑是 甲基的氧化 (Oxidation of methyl groups)。研究顯示，位於 苯環 (Phenyl ring) 上的甲基被氧化成羧酸 (Carboxylic acid) 是最主要的代謝路徑，其產物 Zolpidem phenyl-4-carboxylic acid (ZPCA) (亦稱為 Metabolite I) 佔尿液中代謝物總量的最大比例 (約 70-80% 的清除率相關)。
• (B) 錯誤。雖然芳香環的羥基化 (Hydroxylation) 是可能的代謝途徑之一，但在 Zolpidem 的代謝譜中並非主要路徑。
• (C) 錯誤。這是由 Pyridine 環上的 6-甲基氧化而成的 Zolpidem 6-carboxylic acid (Metabolite II)。雖然這也是人體內的主要代謝物之一，但在尿液中的含量與生成量通常低於苯環氧化產物 (選項 A)。
• (D) 錯誤。N-甲基的羥基化 (N-hydroxylation) 屬於次要或微量代謝途徑，並非主要產物。

答案解析：

Zolpidem 經口服吸收後，會在肝臟經由 CYP450 酵素 (主要是 CYP3A4，次要為 CYP1A2, CYP2C9) 進行首度代謝。其代謝反應主要是將分子中的甲基基團逐步氧化：

1. 主要路徑：右側苯環上的甲基 (-CH3) 先被氧化成羥甲基 (-CH2OH)，再迅速被氧化成 羧酸 (-COOH)，形成選項 A 的結構 (Zolpidem phenyl-4-carboxylic acid)。這是尿液中含量最豐富的代謝物。
2. 次要路徑：左側 Pyridine 環上的甲基亦會經歷同樣的氧化過程形成羧酸 (選項 C)，但量較少。

所有生成的羧酸代謝物均為無藥理活性，並主要經由腎臟排泄。因此，選項 A 為 Zolpidem 之主要代謝產物。

核心知識點：

1. Zolpidem 代謝：主要酵素為 CYP3A4。
2. 代謝產物：主要為經由甲基氧化形成的羧酸衍生物 (Carboxylic acid metabolites)。
3. 主要位置：苯環上的甲基 (Phenyl-methyl) 氧化是首要路徑 > Pyridine 環上的甲基。
4. 活性：所有代謝物皆無活性 (Inactive)，故腎功能不全較不影響其藥理作用，但可能影響代謝物排泄。
5. 結構特徵：Zolpidem 屬於 Imidazopyridine 類藥物，選擇性作用於 GABA-A receptor 的 $\alpha_1$ 亞基 (BZ1/$\omega_1$ site)。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry: Zolpidem metabolism section.
2. Clinical Pharmacokinetics of Zolpidem: The major metabolic routes in humans include oxidation of the methyl groups to carboxylic acids, principally on the phenyl ring.
3. DrugBank - Zolpidem: Mentions active metabolism to inactive metabolites via CYP3A4.