將meperidine （結構如下圖）之 N上甲基，修飾為下列何者時，可作為止瀉劑？

本題觀念：

本題考查Meperidine (Pethidine) 衍生物的構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)，特別是如何透過修飾氮上的取代基 (N-substituent) 來改變藥物的藥理特性，使其從中樞止痛藥轉變為周邊作用的止瀉劑 (Antidiarrheal agent)。

影像分析：

1. 題目結構圖 (Meperidine)：

   • 影像顯示為 Meperidine (Pethidine) 的核心結構：4-phenylpiperidine-4-carboxylate ethyl ester (4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯)。
   • 特徵：Piperidine 環上有一個 N-methyl 基團，4號位接有苯環 (Phenyl) 和酯基 (Ester)。這是典型的鴉片類止痛藥結構。

2. 選項圖片分析：

   • 選項 A：$\text{-CH}_2\text{-CH}_2\text{-Ph}$ (Phenethyl group, 苯乙基)。
   • 選項 B：$\text{-CH}_2\text{-Cyclopropyl}$ (Cyclopropylmethyl group, 環丙甲機)。
   • 選項 C：$\text{-CH}_2\text{-CH=CH}_2$ (Allyl group, 烯丙基)。
   • 選項 D：$\text{-CH}_2\text{-CH}_2\text{-C(CN)(Ph)}_2$ (3,3-diphenyl-3-cyanopropyl group, 3,3-二苯基-3-氰基丙基)。

選項分析：

• (A) Phenethyl group (苯乙基)：

  • 將 Meperidine 的 N-methyl 換成 N-phenethyl 會得到 Pheneridine。
  • 這種修飾通常會增強止痛效力 (Analgesic potency)。在鴉片類藥物構效關係中，N-phenethyl 取代基常使藥物與受體的疏水性口袋 (Hydrophobic pocket) 結合更緊密，從而增強活性（例如 Fentanyl 也有此基團）。它不是止瀉劑的主要修飾方向。

• (B) Cyclopropylmethyl group (環丙甲基)：

  • 在 Morphinan 類藥物（如 Morphine 結構）中，將 N-methyl 換成環丙甲基通常會產生拮抗劑 (Antagonist) 或混合型致效-拮抗劑 (如 Naltrexone, Buprenorphine)。
  • 在 Phenylpiperidine 類中，雖可改變活性，但不是製備專門止瀉劑的典型修飾。

• (C) Allyl group (烯丙基)：

  • 這是經典的鴉片受體拮抗劑 (Antagonist) 取代基（例如 Naloxone, Nalorphine）。
  • 若接在 Meperidine 結構上 (N-allyl-normeperidine)，亦傾向於表現拮抗活性，而非止瀉作用。

• (D) 3,3-diphenyl-3-cyanopropyl group (3,3-二苯基-3-氰基丙基)：

  • 這是Diphenoxylate (狄芬諾西萊) 的特徵側鏈。
  • Diphenoxylate 的結構正是將 Meperidine 的 N-methyl 替換為此巨大、親脂性的基團。
  • 藥理機轉：這個龐大的親脂性側鏈增加了對周邊 μ-opioid 受體的親和力，同時限制了藥物穿過血腦障壁 (BBB) 的能力（或使其在一般劑量下中樞作用較弱），主要作用於腸道平滑肌，抑制腸道蠕動，從而達到止瀉效果。
  • Diphenoxylate 在體內會進一步被代謝為 Difenoxin (酯基水解為酸)，同樣具有止瀉活性。

答案解析：

本題詢問將 Meperidine 的 N-methyl 修飾為何者可作為止瀉劑。 Diphenoxylate 是 Meperidine 的衍生物，其化學名稱為 Ethyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate。 觀察選項 (D) 的結構，正是一個接在氮上的 3-cyano-3,3-diphenylpropyl 基團（影像顯示為兩碳鏈連接至一個接有CN與兩個苯環的碳）。這與 Diphenoxylate 的結構完全吻合。 因此，正確答案是 (D)。

核心知識點：

1. Meperidine 類止瀉劑：

   • Diphenoxylate：Meperidine 結構 + N-(3,3-diphenyl-3-cyanopropyl)。屬強效止瀉劑，具成癮性，常與 Atropine 複方製劑 (Lomotil) 使用，以利用 Atropine 的抗膽鹼副作用（口乾、視力模糊）來防止藥物濫用。
   • Loperamide：結構類似（屬於 Haloperidol/Meperidine 混合型結構），N 上有類似的親脂性大基團，亦為強效周邊作用止瀉劑，且不具中樞穿透性，安全性更高。
   • Difenoxin：Diphenoxylate 的活性代謝物（Ester 水解為 Carboxylic acid）。

2. SAR 重點複習：

   • N-Methyl：典型 Agonist (如 Morphine, Meperidine)。
   • N-Allyl / N-Cyclopropylmethyl：傾向 Antagonist (如 Naloxone, Naltrexone)。
   • N-Phenethyl：增強 Potency (如 Fentanyl)。
   • N-大型親脂基團 (如 Diphenyl-cyano-propyl)：增強周邊腸道作用，減少中樞副作用 (止瀉劑設計策略)。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Opioids and Antidiarrheal Agents chapters.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Structure of Diphenoxylate.
3. Pfizer. (n.d.). Lomotil (diphenoxylate hydrochloride and atropine sulfate) Label.