下列1,4-dihydropyridine 鈣離子通道抑制劑中（結構通式如下圖），何者之取代基R1≠R4？

本題觀念：

本題考查的是 1,4-二氫吡啶 (1,4-dihydropyridine, DHP) 類鈣離子通道阻斷劑（Calcium Channel Blockers, CCBs）的化學結構特徵。特別是針對 DHP 環上 2 號位與 6 號位取代基（即題目圖中的 $R_1$ 與 $R_4$）的對稱性進行辨析。

大多數 DHP 類藥物在 2,6-位均為甲基 ($-\text{CH}_3$) 取代，呈現對稱或僅在酯基 ($R_2, R_3$) 上不對稱。然而，第三代 DHP 藥物為了改善藥代動力學（如增加半衰期、水溶性），在 2 號位引入了較大的極性基團。

影像分析：

題目提供的結構通式為 1,4-DHP 的基本骨架：

• N-H 位置：位於環的底部（位置 1）。
• $R_1$ 與 $R_4$：位於環上與氮原子相鄰的碳原子（位置 2 與 6）。
• $R_2$ 與 $R_3$：位於環的 3 與 5 位，通常為酯基 ($-\text{COOR}$)。
• X：位於 4 位的苯環取代基。

題目問題核心在於：哪一個藥物的 $R_1$ 與 $R_4$ 是不同的？ 即尋找在 2,6-位具有「非對稱烷基取代」的藥物。

選項分析：

• A. Amlodipine (正確答案)

  • 結構特徵：Amlodipine 屬於第三代 DHP。其結構在 2-位 上具有一個較大的 $(2-\text{aminoethoxy})\text{methyl}$ 基團 ($-\text{CH}_2\text{OCH}_2\text{CH}_2\text{NH}_2$)，而在 6-位 則維持 Methyl ($-\text{CH}_3$) 基團。
  • 判定：$R_1$ ($-\text{CH}_2\text{OCH}_2\text{CH}_2\text{NH}_2$) $\neq$ $R_4$ ($-\text{CH}_3$)。
  • 臨床意義：這個氨基醚側鏈帶有正電荷（在生理 pH 下），增加了藥物的水溶性與膜結合力，使其具有極長的半衰期（約 30-50 小時）和緩慢的起效特性。

• B. Felodipine

  • 結構特徵：化學名包含 "2,6-dimethyl"。其在 2-位與 6-位均為 Methyl ($-\text{CH}_3$) 基團。不對稱性存在於 3,5-位的酯基（分別為甲酯和乙酯）。
  • 判定：$R_1 = R_4 = \text{Methyl}$。

• C. Clevidipine

  • 結構特徵：這是一種超短效的「軟藥 (Soft drug)」。其在 2-位與 6-位均為 Methyl ($-\text{CH}_3$) 基團。其特殊之處在於酯基側鏈含有可被血漿酯酶快速水解的結構，但 2,6-位仍對稱。
  • 判定：$R_1 = R_4 = \text{Methyl}$。

• D. Nisoldipine

  • 結構特徵：化學名包含 "2,6-dimethyl"。其在 2-位與 6-位均為 Methyl ($-\text{CH}_3$) 基團。
  • 判定：$R_1 = R_4 = \text{Methyl}$。

答案解析

根據上述分析，選項 B、C、D 在 DHP 環的 2,6-位均為甲基 ($-\text{CH}_3$)，即 $R_1 = R_4$。唯有 Amlodipine (A) 在 2-位引入了氨基乙氧基甲基側鏈，導致 $R_1 \neq R_4$。這也是藥物化學考試中區分 Amlodipine 與其他 DHP 類藥物最經典的結構考點。

核心知識點

1. Amlodipine 的結構獨特性：唯一在 2-位具有 bulky amino side chain 的 DHP，這導致其具有獨特的長效性質。
2. DHP 的構效關係 (SAR)：
   • N1：必須未取代 ($-\text{H}$)。
   • C2, C6 ($R_1, R_4$)：通常為低級烷基（如 $-\text{CH}_3$），Amlodipine 為例外。
   • C3, C5 ($R_2, R_3$)：必須為酯基，若酯基不對稱（如 Felodipine, Nicardipine），則 C4 為手性中心，通常立體異構物活性不同。
   • C4：苯環上的取代基（X）通常在鄰位 (ortho) 或間位 (meta) 以提供最佳活性（鎖定立體構象），對位 (para) 取代通常活性下降。

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Chapter on Calcium Channel Blockers.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Dihydropyridines section.
3. PubChem Compound Summary for Amlodipine (CID 2162).