下列何者不是前驅藥（ prodrug）？

本題觀念：

本題考查重點在於類固醇藥物的結構修飾與前驅藥（Prodrug）設計，特別是皮質類固醇（Corticosteroids）中酯化修飾對藥物活性與代謝的影響。

在類固醇藥物化學中，常見的修飾包括：

1. C21-酯化（C21-esters）：如 succinate, phosphate 等，通常是為了增加水溶性（製成針劑）或脂溶性（製成外用/吸入劑），進入體內後需經由酯酶（esterases）水解成游離的 C21-OH 才能發揮作用，屬於典型的前驅藥。
2. C17-酯化：對於某些藥物（如 Beclomethasone），C17-單酯（monoester）是與受體結合力最強的活性形式，而雙酯（diester）則是前驅藥。

影像分析：

• 選項 (A)：

  • 結構特徵：具有類固醇骨架，C3-酮基，C4-C5 雙鍵，C11-OH，C17-OH。
  • 側鏈：C21 位置接上了 Sodium succinate (琥珀酸鈉鹽) 結構（-OCOCH2CH2COONa）。
  • 藥物身分：這是 Hydrocortisone sodium succinate（或類似的皮質醇鈉琥珀酸酯）。
  • 分析：這是一種水溶性前驅藥，設計用於靜脈注射，進入體內後會迅速水解回原本的 Hydrocortisone（活性藥物）。

• 選項 (B)：

  • 結構特徵：C9-氟 (9α-F)，C1,4-二烯 (1,4-diene)，C11-OH。
  • 側鏈：C16 與 C21 位置均接有 Acetate (乙酸酯/醋酸酯) 基團（-OCOCH3）。
  • 藥物身分：這是 Triamcinolone diacetate。
  • 分析：雙醋酸酯形式是前驅藥，需在體內水解移除酯基，釋放出 Triamcinolone（C16-OH, C21-OH）才具有完整的藥理活性。

• 選項 (C)：

  • 結構特徵：C9-氯 (9α-Cl)，C16-甲基 (16β-methyl)，C1,4-二烯。
  • 側鏈：C17 與 C21 位置均接有 Propionate (丙酸酯) 基團（-O-CO-C2H5）。
  • 藥物身分：這是 Beclomethasone dipropionate (BDP)。
  • 分析：這是典型的吸入用前驅藥。它本身對類固醇受體（GR）的親和力較弱，必須經由肺部酯酶水解掉 C21 的酯基，轉化為 C17-單丙酸酯（即選項 D）才能發揮強效作用。

• 選項 (D)：

  • 結構特徵：與選項 (C) 相同的骨架（C9-Cl, C16β-methyl）。
  • 側鏈：C17 位置保有丙酸酯（Propionate），但 C21 位置是游離的羥基（-OH）。
  • 藥物身分：這是 Beclomethasone 17-propionate (17-BMP)。
  • 分析：這是 BDP 在體內的主要活性代謝物（Active Metabolite）。研究顯示，17-BMP 對糖皮質素受體的親和力是母藥 BDP 的約 25 倍，甚至比完全水解後的 Beclomethasone（游離醇）親和力更高。因此，在藥理學分類上，它是直接作用於受體的活性藥物，而非需要轉化才能作用的前驅藥。

選項分析：

• (A) 前驅藥：C21-琥珀酸酯是為了增加水溶性而設計的前驅藥，需水解成 Hydrocortisone 才有活性。
• (B) 前驅藥：C16, C21-雙醋酸酯需水解成 Triamcinolone 才有活性。
• (C) 前驅藥：Beclomethasone dipropionate (BDP) 是標準的前驅藥，需代謝成 17-BMP。
• (D) 非前驅藥（活性藥物）：Beclomethasone 17-propionate 是 BDP 經水解後的活性形式。雖然它化學結構上仍有一個酯基（C17），但這個特定的酯基結構恰好提供了與受體最佳的結合力（高於游離醇）。因此，它本身就是活性分子（Active Moiety），不需要進一步轉化即可作用。

答案解析：

本題詢問何者不是前驅藥。 選項 (A)、(B)、(C) 均為典型的類固醇前驅藥設計（Esters），進入體內後必須經過代謝轉化（水解）才能變成具備最佳藥理活性的形式。 選項 (D) Beclomethasone 17-propionate 則是選項 (C) 的活性代謝物，它是直接結合受體產生藥效的主要分子，故不屬於前驅藥。

因此，正確答案為 (D)。

核心知識點：

1. 類固醇前驅藥辨識：看到 C21 位置有 ester（如 succinate, phosphate, acetate, propionate, valerate 等）通常暗示其為前驅藥。
2. Beclomethasone 的特殊代謝：
   • Prodrug: Beclomethasone dipropionate (BDP) - 親和力弱。
   • Active Drug: Beclomethasone 17-propionate (17-BMP) - 親和力最強（高於 BDP 和 Beclomethasone）。
   • Metabolite: Beclomethasone (Free alcohol) - 親和力較 17-BMP 弱。
3. 結構活性關係 (SAR)：C17 位的酯化修飾（如 propionate, furoate）在某些新型類固醇（如 Mometasone furoate, Fluticasone propionate）中是活性所必需的結構特徵，這類分子雖含酯基，但本身即為活性藥物（Soft drugs 或 Active drugs），不一定被視為傳統意義上需水解的前驅藥。但在 Beclomethasone 的例子中，對比雙酯 (C) 和單酯 (D)，(C) 是前驅藥，(D) 是活性藥。

參考資料：

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Glucocorticoids section.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry.
3. Cayman Chemical / PubChem: Beclomethasone 17-propionate pharmacology ("active metabolite of the prodrug beclomethasone dipropionate").