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115年:藥學三(第1次)

若屬於CYP2D6代謝能力差的病人（ poor metabolizers ）時，其服用下列何種藥則療效會較差？

Awarfarin
Btamoxifen
Cpimozide
Damitriptyline

詳細解析

本題觀念：

本題核心在於 pharmacogenomics (藥物基因體學) 中 CYP2D6 代謝酵素與藥物活性之間的關係。 藥物代謝對臨床療效的影響取決於該藥物是「活性藥物 (Active drug)」還是「前驅藥 (Prodrug)」：

  1. 活性藥物 (Active Drug)：藥物本身具活性，經代謝後失活。若為 Poor Metabolizer (PM，代謝差者)，藥物無法被代謝，血中濃度升高，導致毒性/副作用增加。
  2. 前驅藥 (Prodrug)：藥物本身活性低，需經代謝轉化為活性代謝物 (Active metabolite) 才有療效 (Bioactivation)。若為 Poor Metabolizer (PM)，無法生成活性代謝物，導致療效變差 (Reduced efficacy)。

本題詢問「療效較差」，因此必須尋找需經 CYP2D6 活化 的前驅藥 (Prodrug)。

選項分析

  • (A) Warfarin

    • 代謝機制：Warfarin (特別是活性較強的 S-warfarin) 主要由 CYP2C9 代謝，而非 CYP2D6。
    • PM 影響：若病患為 CYP2C9 的 PM，Warfarin 代謝減慢，血藥濃度上升，會導致 INR 升高與出血風險 (毒性) 增加，而非療效變差。
    • 結論：酵素不對，且 PM 會導致毒性。

  • (B) Tamoxifen

    • 代謝機制：Tamoxifen 本身為前驅藥 (Prodrug)，需經由 CYP2D6 代謝為活性代謝物 Endoxifen (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen)。Endoxifen 對雌激素受體 (ER) 的親和力比母藥強約 100 倍，是抗乳癌療效的主要來源。
    • PM 影響：CYP2D6 PM 病患無法有效將 Tamoxifen 轉化為 Endoxifen，導致活性代謝物濃度不足，臨床上與乳癌復發率增加、療效降低直接相關。
    • 結論：正確答案。PM 導致無法活化藥物，療效變差。

  • (C) Pimozide

    • 代謝機制：Pimozide 是一種抗精神病藥，主要經由 CYP3A4 和 CYP2D6 代謝失活。
    • PM 影響：在 CYP2D6 PM 病患中，Pimozide 無法被正常代謝清除，導致血中濃度大幅升高。由於 Pimozide 具有劑量相關的 QT 波延長風險，濃度過高會導致嚴重的心律不整毒性 (如 Torsade de pointes)。FDA 建議在使用超過特定劑量前需進行基因檢測，是為了預防毒性，而非療效問題。
    • 結論：PM 會導致嚴重的毒性。

  • (D) Amitriptyline

    • 代謝機制：屬於三環抗憂鬱劑 (TCA)。主要經由 CYP2C19 去甲基化成為 Nortriptyline (仍有活性)，以及經由 CYP2D6 進行羥基化 (Hydroxylation) 成為較不具活性的代謝物。
    • PM 影響：CYP2D6 PM 病患無法將 Amitriptyline 或其活性代謝物 Nortriptyline 清除，導致體內藥物總量蓄積，增加抗膽鹼副作用與心臟毒性的風險。
    • 結論：PM 會導致濃度過高與毒性。

答案解析

題目詢問 CYP2D6 代謝能力差 (PM) 會導致「療效較差」的藥物，這符合 前驅藥 (Prodrug) 的特徵。

  • Tamoxifen 需 CYP2D6 活化成 Endoxifen 才有足夠抗癌活性，故 PM 患者療效不佳。
  • 其餘選項 (Pimozide, Amitriptyline) 為活性藥物，PM 患者因代謝受阻會導致濃度過高產生毒性；Warfarin 則主要受 CYP2C9 影響。

故答案為 (B) Tamoxifen。

核心知識點

考生應總結並背誦以下「前驅藥 (Prodrug) 與代謝酵素」的對應關係，這些藥物在 PM 患者身上會出現療效失敗 (Therapeutic failure)：

  1. CYP2D6 前驅藥 (Bioactivation required)：
    • Tamoxifen (活化成 Endoxifen) → 乳癌治療失敗。
    • Codeine (活化成 Morphine) → 止痛無效。
    • Tramadol (活化成 O-desmethyltramadol) → 止痛效果差。
  2. CYP2C19 前驅藥：
    • Clopidogrel (活化成活性代謝物) → 抗血小板效果差 (支架血栓風險增)。

對比記憶 (PM 導致毒性)：

  • CYP2D6 受質：TCA (Amitriptyline), Antipsychotics (Pimozide, Aripiprazole, Risperidone), Beta-blockers (Metoprolol)。
  • CYP2C9 受質：Warfarin, Phenytoin (濃度升，毒性增)。

參考資料

  1. OncLive - Alterations in CYP2D6 Enzyme Affect Efficacy of Tamoxifen
  2. FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling
  3. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy
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