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115年:醫學一(1)

在肝醣合成酶（glycogen synthase, GS）被肝醣合成激酶3（glycogen synthase kinase 3）磷酸化之前，GS 須先經下列何種酵素進行引導式（priming）磷酸化修飾？

A酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ）
B磷酸化酶激酶（phosphorylase kinase）
C蛋白質激酶A（protein kinase A）
D蛋白質激酶B（protein kinase B）

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是**肝醣合成（Glycogen Synthesis）的調控機制，特別是肝醣合成酶（Glycogen Synthase, GS）**的磷酸化修飾過程。

核心概念如下：

  1. GS 的活性調控：GS 是肝醣合成的關鍵酵素。它在「去磷酸化」狀態下具有活性（active），而在「高度磷酸化」狀態下則失去活性（inactive）。
  2. GSK3 的特殊受質辨識：肝醣合成酶激酶3（GSK3）是負責磷酸化並抑制 GS 的主要酵素之一。然而，GSK3 是一種特殊的激酶，它通常不能直接磷酸化未經修飾的受質。它需要受質先在目標位點的 C 端（C-terminal）第 4 個胺基酸位置上有一個「引導磷酸基團（priming phosphate）」。
  3. 引導式磷酸化（Priming Phosphorylation）：這個預先存在的磷酸基團能與 GSK3 結構中的帶正電結合口袋（binding pocket）相互作用，從而定位 GSK3，使其能對 GS 進行後續的一連串磷酸化修飾。

選項分析

  • A. 酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ, CKII）：正確。

    • CKII 是負責對肝醣合成酶（GS）進行**引導式磷酸化（priming phosphorylation）**的酵素。
    • CKII 會先磷酸化 GS 的 C 端特定絲胺酸（Serine）殘基（例如人類肌肉 GS 的 Ser657）。這個磷酸基團形成了一個識別位點（S-X-X-X-pS），讓 GSK3 能夠辨識並結合 GS。
    • 一旦 CKII 完成引導，GSK3 就能依序向 N 端方向，每隔 3 個殘基進行連續磷酸化（如 Ser653, Ser649, Ser645, Ser641 等），導致 GS 強烈失活。

  • B. 磷酸化酶激酶（phosphorylase kinase）：錯誤。

    • 此酵素主要參與肝醣分解路徑。它受 PKA 活化後，會磷酸化「肝醣磷酸化酶（Glycogen Phosphorylase）」，使其活化以分解肝醣。
    • 雖然它也能磷酸化 GS（位點 2），但它不是 GSK3 的引導激酶。

  • C. 蛋白質激酶A（protein kinase A, PKA）：錯誤。

    • PKA 是升糖素（Glucagon）或腎上腺素（Epinephrine）訊號路徑下游的酵素。
    • PKA 會直接磷酸化 GS 導致其部分失活，同時也會磷酸化並活化磷酸化酶激酶（選項 B）。
    • PKA 的作用是全面促進分解、抑制合成，但它不是替 GSK3 進行「引導」的關鍵酵素。

  • D. 蛋白質激酶B（protein kinase B, PKB / Akt）：錯誤。

    • PKB 是胰島素（Insulin）訊號路徑下游的酵素。
    • PKB 的作用是磷酸化並抑制 GSK3（磷酸化 GSK3 的 Ser9 或 Ser21）。
    • 當 PKB 抑制了 GSK3，GSK3 就無法磷酸化 GS，這使得 GS 保持在去磷酸化的「活性」狀態，從而促進肝醣合成。因此，PKB 是 GSK3 的上游抑制者，而非協助其作用的引導者。

答案解析

GSK3 是一種「階層式磷酸化」酵素，其活性依賴於受質上預先存在的磷酸基團（Priming）。針對肝醣合成酶（GS），酪蛋白激酶Ⅱ（Casein Kinase II, CKII） 負責在 C 端進行初始磷酸化。這個引導磷酸化是 GSK3 後續結合併進行多重磷酸化（進而完全抑制 GS 活性）的絕對前提。

故正確答案為 (A) 酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ）。

核心知識點

考生應掌握肝醣代謝調控的關鍵酵素網絡：

  1. 肝醣合成酶（GS）：
    • 活化：由 PP1（Protein Phosphatase 1） 去磷酸化。
    • 抑制：由 GSK3（最強）、PKA、Phosphorylase Kinase 等磷酸化。
    • Priming：CKII 先磷酸化 GS，GSK3 才能作用。
  2. 胰島素訊號（促進合成）：
    • Insulin →\rightarrow IRS →\rightarrow PI3K →\rightarrow Akt (PKB) →\rightarrow 磷酸化並抑制 GSK3 →\rightarrow 解除對 GS 的抑制 →\rightarrow GS 活性上升。
  3. GSK3 特性：
    • 構成性活性（Constitutively active），需透過磷酸化（由 Akt 執行）來被抑制。
    • 受質通常需要 Priming (by CKII)。

參考資料

  1. Wikipedia - Glycogen synthase kinase 3: Describes the requirement for priming by casein kinase 2 (CK2) for glycogen synthase phosphorylation. Link
  2. NCBI Bookshelf / PMC: "Targeting glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) in the treatment of Type 2 diabetes". Explicitly states "For GS, priming phosphorylation is achieved by casein kinase II". Link
  3. Sigma-Aldrich: GSK-3 Overview describing the substrate recognition motif S-X-X-X-Sp (where Sp is priming phosphoserine). Link
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