磺胺類藥物（sulfonamides）可抑制細菌所需葉酸（folic acid）之合成，因此具有抑菌或殺菌作用，但對哺乳類動物細胞不具有顯著毒性的最主要原因為何？

本題觀念：

本題考點為 磺胺類藥物 (Sulfonamides) 的作用機轉及其選擇性毒性 (Selective Toxicity) 的原理。核心在於區分細菌與哺乳類動物（人類）在葉酸 (Folic acid) 獲取途徑上的根本差異。

選項分析

• A: 哺乳類動物細胞合成葉酸之相關酵素與磺胺類藥物親合力低，較不受影響

  • 錯誤。這通常是描述 Trimethoprim 的機制。
  • 磺胺類藥物抑制的是 二氫紫質酸合成酶 (Dihydropteroate synthase, DHPS)。哺乳類動物細胞完全缺乏此酵素，根本無法進行葉酸的「從頭合成」(De novo synthesis)，而不是酵素親和力低的問題。
  • 相對地，Trimethoprim 抑制的是二氫葉酸還原酶 (Dihydrofolate reductase, DHFR)，人類雖有此酵素，但 Trimethoprim 對細菌 DHFR 的親和力遠高於人類 DHFR（約 5 萬倍），這才是親和力差異造成選擇性毒性的例子。

• B: 哺乳類動物細胞不自行合成葉酸，因此不受磺胺類藥物影響

  • 正確。
  • 細菌：必須利用環境中的 PABA (para-aminobenzoic acid) 透過 DHPS 酵素自行合成葉酸，無法直接攝取環境中的葉酸。磺胺類藥物結構類似 PABA，競爭性抑制 DHPS，阻斷合成。
  • 哺乳類 (人類)：屬於葉酸營養缺陷型 (Auxotrophs)，無法自行合成葉酸，也缺乏合成所需的 DHPS 酵素。人類必須透過飲食直接攝取現成的葉酸 (Vitamin B9)，並利用特定的運輸載體進入細胞。由於人類細胞不進行該合成步驟，且缺乏標的酵素，因此不受磺胺類藥物影響。

• C: 在使用磺胺類藥物的情況下，哺乳類動物細胞可合成類似葉酸之衍生物作為替代

  • 錯誤。哺乳類細胞並不會因為藥物存在而開啟替代合成路徑，而是本來就依賴外源攝取。

• D: 葉酸並不會被哺乳類動物細胞所利用

  • 錯誤。葉酸對哺乳類細胞至關重要，還原成四氫葉酸 (Tetrahydrofolate) 後，作為一碳單位 (One-carbon units) 的攜帶者，參與嘌呤 (Purines)、胸腺嘧啶 (Thymidine) 及胺基酸的合成，對 DNA 複製與細胞分裂不可或缺。

答案解析

磺胺類藥物 (Sulfonamides) 的選擇性毒性基礎在於：細菌必須自行合成葉酸，而哺乳類動物則從飲食中攝取葉酸。磺胺類藥物競爭性抑制細菌獨有的 Dihydropteroate synthase，導致細菌無法合成葉酸而死亡（或停止生長）；人類因缺乏此合成路徑及酵素，故不受影響。因此選項 (B) 為正確答案。

核心知識點

考生應對比記憶以下兩類葉酸拮抗劑的選擇性毒性機轉：

1. Sulfonamides (磺胺類)：

   • 標的：Dihydropteroate synthase (DHPS)。
   • 機轉：競爭性抑制 PABA。
   • 選擇性原因：路徑差異。細菌必須合成葉酸（有酵素）；人類由飲食攝取（無酵素）。

2. Trimethoprim / Pyrimethamine / Methotrexate：

   • 標的：Dihydrofolate reductase (DHFR)。
   • 機轉：抑制 Dihydrofolate 還原為 Tetrahydrofolate。
   • 選擇性原因：親和力差異。細菌與人類皆有 DHFR，但藥物對細菌/原蟲酵素的結合力遠大於人類酵素 (Methotrexate 則是例外，對人類 DHFR 也有強抑制力，故作為抗癌藥)。

參考資料

1. Mechanism of Action of Sulfonamides: Study.com - Why are sulfonamides selectively toxic to bacteria?
2. Sulfonamide Resistance and Mechanism: PubMed - Sulfonamide resistance: mechanisms and trends
3. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology: Chapter on Sulfonamides, Trimethoprim, & Quinolones. (Standard Medical Textbook Source)