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115年:醫學二(1)

痛風（gout）是尿酸結晶（urate crystals）沉澱在關節組織後所引起的發炎症。下列那一種先天性免疫活化途徑最可能參與上述發炎反應？

ANLRP1
BNLRP3
CMDA5
DcGAS

詳細解析

本題觀念：

痛風（Gout）是一種由尿酸單鈉（Monosodium urate, MSU）結晶沉積在關節及周圍組織所引起的發炎性疾病。這些結晶體被視為一種「危險訊號」（Danger signal）或損傷相關分子模式（DAMPs），能直接活化先天免疫系統（Innate immunity）。其核心致病機轉在於 MSU 結晶活化了NLRP3 發炎體（Inflammasome），進而導致卡式酶-1（Caspase-1）的活化以及促發炎細胞激素 IL-1β 和 IL-18 的成熟與釋放，引發劇烈的發炎反應。

選項分析

  • A. NLRP1：
    • 錯誤。NLRP1 發炎體主要識別特定的細菌毒素（如炭疽桿菌致死毒素 Anthrax lethal toxin）或胞內寄生蟲（如弓漿蟲 Toxoplasma gondii），以及某些細菌細胞壁成分（如 Muramyl dipeptide, MDP）。它不是識別尿酸結晶的主要受體。
  • B. NLRP3：
    • 正確。NLRP3（NLR family pyrin domain containing 3）是目前研究最透徹的發炎體，能感測多種無菌性危險訊號。當吞噬細胞（如巨噬細胞）吞噬 MSU 結晶後，會導致溶酶體（Lysosome）不穩定及破裂，釋放組織蛋白酶（Cathepsin B）、誘發鉀離子外流（K+ efflux）及活性氧（ROS）產生。這些細胞內壓力訊號會活化 NLRP3，使其與 ASC 蛋白及 Pro-caspase-1 組裝成發炎體複合體，最終導致 IL-1β 的大量釋放，引起痛風急性發作。
  • C. MDA5：
    • 錯誤。MDA5（Melanoma differentiation-associated protein 5）屬於 RIG-I-like receptor (RLR) 家族，主要位於細胞質中，負責偵測病毒的長雙股 RNA（Long dsRNA）（如 picornaviruses）。它參與抗病毒免疫反應，與結晶引起的發炎無關。
  • D. cGAS：
    • 錯誤。cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）是細胞質內的 DNA 感測器。當它偵測到細胞質中出現異常的雙股 DNA（可能是來自病毒、細菌或受損粒線體/細胞核的自身 DNA）時，會合成 cGAMP 並活化 STING 路徑，誘導第一型干擾素（Type I Interferon）產生。雖然嚴重的細胞損傷可能導致 DNA 釋放，但在痛風的特定致病機轉中，MSU 結晶主要且直接活化的是 NLRP3 路徑，而非 cGAS-STING 路徑。

答案解析

痛風發作的分子生物學基礎在於尿酸結晶（MSU crystals）被巨噬細胞吞噬後，觸發了細胞內的危險感測機制。根據大量免疫學研究與教科書定義，MSU 結晶是 NLRP3 發炎體 的經典活化劑（Activator）。NLRP3 的活化會切割 Pro-caspase-1 成為活化的 Caspase-1，Caspase-1 再將 Pro-IL-1β 切割成具活性的 IL-1β。IL-1β 是極強的促發炎細胞激素，負責招募嗜中性球（Neutrophils）進入關節腔，導致紅、腫、熱、痛的臨床症狀。因此，最可能參與的先天免疫路徑為 NLRP3。

核心知識點

  1. 痛風致病機轉：尿酸單鈉（MSU）結晶 →\rightarrow 被巨噬細胞吞噬 →\rightarrow 溶酶體破裂/ROS/K+外流 →\rightarrow 活化 NLRP3 發炎體 →\rightarrow 活化 Caspase-1 →\rightarrow 釋放 IL-1β →\rightarrow 急性發炎。
  2. 常見發炎體與感測物配對：
    • NLRP3：多樣化刺激，包括 MSU 結晶（痛風）、CPPD 結晶（假性痛風）、膽固醇結晶（動脈粥狀硬化）、ATP、細菌毒素等。
    • NLRP1：炭疽毒素、MDP。
    • AIM2：細胞質雙股 DNA。
    • Pyrin：細菌毒素修飾 Rho GTPase。
  3. 治療關聯：針對此路徑的藥物（如 Colchicine 抑制微管聚合進而干擾發炎體組裝、IL-1 抑制劑如 Anakinra）可用於治療痛風。

參考資料

  1. Nature Reviews Rheumatology: "Gout: an update." (MSU crystals activate the NLRP3 inflammasome).
  2. Cell: "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome." (Martinon et al., 2006).
  3. Harrison's Principles of Internal Medicine, 21st Ed., Chapter on Gout and Crystal-Associated Arthropathies.
  4. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th Ed., Inflammation and Repair / Bones, Joints, and Soft Tissue Tumors.
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