Sacubitril 可與valsartan 併用治療心衰竭，下列有關其作用機轉之敘述，何者錯誤？

本題觀念：

本題考查的是 ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor) 類藥物（即 Sacubitril/Valsartan, 商品名 Entresto）的詳細藥理機轉。核心概念在於理解 Neprilysin (中性內肽酶, NEP) 的生理作用及其受抑制後的生化反應，以及為何必須與 ARB (Valsartan) 併用的病理生理學理由。

選項分析

• A. Sacubitril 會抑制 BNP 及 ANP 的代謝 (正確)

  • 機轉：Sacubitril 是一種前驅藥，其活性代謝物會抑制 Neprilysin (NEP)。Neprilysin 的主要功能是降解多種血管活性胜肽，包括利鈉胜肽（Natriuretic Peptides, 如 ANP、BNP、CNP）。
  • 結果：抑制 Neprilysin 會減少這些胜肽的降解（代謝），導致體內 ANP 與 BNP 濃度上升。這會促進鈉離子排除、利尿及血管擴張，對心衰竭有益。此選項敘述正確。

• B. Sacubitril 會增加 angiotensin I 及 angiotensin II 的含量，因此需要與 valsartan 合用 (正確)

  • 機轉：Neprilysin 的受質並不具專一性，它除了降解 ANP/BNP 外，也會參與 Angiotensin I (Ang I) 和 Angiotensin II (Ang II) 的降解。
  • 結果：單獨使用 Sacubitril 抑制 Neprilysin 時，雖然增加了利鈉胜肽，但也同時減少了 Ang II 的代謝，導致 Ang II 濃度累積（增加）。由於 Ang II 會造成血管收縮、體液滯留及心肌纖維化，這會抵銷 Sacubitril 的益處。因此，必須併用 Valsartan (ARB) 來阻斷 Ang II 對 AT1 受體的作用，以確保療效並避免副作用。此選項敘述正確。

• C. Valsartan 抑制 AT1 受體後，有利於 AT2 受體的活化 (正確)

  • 機轉：Valsartan 選擇性地阻斷 Angiotensin II type 1 (AT1) 受體。
  • 結果：當 AT1 受體被阻斷，循環中累積的 Ang II (量可能因負回饋抑制減少或因 Sacubitril 作用而增加) 無法結合 AT1，轉而結合並活化 Angiotensin II type 2 (AT2) 受體。AT2 受體的活化通常與 AT1 相反，具有血管擴張、抗增生及抗纖維化的作用，這被認為是 ARB 類藥物的附加益處之一。此選項敘述正確。

• D. Sacubitril 不會增加 bradykinin 累積而產生 angioedema (錯誤)

  • 機轉：Bradykinin (緩激肽) 也是 Neprilysin 的受質之一。
  • 錯誤點：Sacubitril 會抑制 Neprilysin 對 Bradykinin 的降解，導致 Bradykinin 在體內 累積 (增加)。Bradykinin 的增加雖然有助於血管擴張，但同時也是導致 血管性水腫 (Angioedema) 的主要機制。
  • 臨床事實：正是因為 Sacubitril 會增加 Bradykinin，所以嚴格禁止與 ACE Inhibitor (也會減少 Bradykinin 降解) 併用，兩者併用會大幅增加血管性水腫的風險（需由 ACEI 轉換至 ARNI 時需停藥 36 小時）。雖然 ARNI 比 "ACEI + Neprilysin抑制劑" (如 Omapatrilat) 的血管性水腫風險低，但其機轉確實涉及增加 Bradykinin 累積。故選項稱「不會增加...累積」是錯誤的。

答案解析

題目要求選出錯誤的敘述。 選項 (D) 錯誤地聲稱 Sacubitril 不會增加 Bradykinin 累積。事實上，Sacubitril 透過抑制 Neprilysin，必然會導致 Bradykinin 的降解減少與濃度上升，這既是其部分降血壓機轉的來源，也是其潛在副作用（血管性水腫）的成因。

核心知識點

1. Neprilysin 的受質 (Substrates)：記住 NEP 會降解 ANP/BNP (好東西，增加對心衰竭有益)、Bradykinin (增加會血管擴張但可能導致咳/水腫)、Angiotensin II (壞東西，增加會惡化心衰竭)、Substance P、Amyloid beta。
2. ARNI 的設計邏輯：
   • Sacubitril 抑制 NEP $\rightarrow$ ANP/BNP $\uparrow$ (治療目的)、Bradykinin $\uparrow$ (副作用風險)、Ang II $\uparrow$ (副作用風險)。
   • Valsartan 阻斷 AT1 Receptor $\rightarrow$ 抵銷 Sacubitril 造成的 Ang II 累積效應。
3. 禁忌症與轉換：由於 Bradykinin 累積風險，ARNI 與 ACEI 絕對不可併用。從 ACEI 換成 ARNI 必須有 36小時 的 Wash-out period。

參考資料

1. Sacubitril/Valsartan (Entresto) - StatPearls - NCBI Bookshelf: 詳細描述機轉，包含對 Bradykinin 與 Angiotensin II 的影響。
2. JACC (Journal of the American College of Cardiology): Review articles on Neprilysin inhibition regarding angioedema risk and mechanism.
3. Paradigm-HF Trial: 奠定 ARNI 在 HFrEF 治療地位的關鍵臨床試驗。