114年:內專
下列何者為「常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）」最常見的致病基因？
APKHD1。
BNPHP1。
CPKD1。
DHNF1B。
ECEP290。
詳細解析
本題觀念：
常染色體顯性多囊腎病（Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD）是成人最常見的遺傳性腎臟疾病。其遺傳模式為體染色體顯性，主要涉及兩個致病基因：PKD1 與 PKD2。了解這兩個基因的突變頻率、編碼蛋白及其對臨床預後的影響，是內科專科醫師的必備知識。
選項分析
- A. PKHD1：錯誤。
- PKHD1 (Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1) 是導致「常染色體隱性多囊腎病（ARPKD）」的主要致病基因。ARPKD 通常在嬰兒或兒童期發病，臨床特徵為雙側腎臟腫大及先天性肝纖維化（Congenital hepatic fibrosis）。
- B. NPHP1：錯誤。
- NPHP1 (Nephronophthisis 1) 是導致「腎消耗病（Nephronophthisis, NPHP）」第一型的致病基因。這是一種體染色體隱性遺傳的纖毛疾病（Ciliopathy），通常導致兒童或青少年期的末期腎病變（ESRD），特徵為腎臟體積正常或偏小，且主要病變在腎小管間質。
- C. PKD1：正確。
- PKD1 基因位於第 16 號染色體，編碼蛋白為 Polycystin-1 (PC1)。它是 ADPKD 最常見的致病基因，約佔所有確診病例的 80-85%（在台灣本土研究中亦為最常見，約佔基因突變家族的 50-60% 以上）。PKD1 突變患者的臨床表現通常較嚴重，進入末期腎病變（ESRD）的平均年齡較早（約 54-58 歲）。
- D. HNF1B：錯誤。
- HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1 Beta) 突變會導致「腎囊腫與糖尿病症候群（RCAD syndrome）」，或稱為年輕人成年型糖尿病第 5 型（MODY5）。其特徵為腎臟囊腫、腎發育不全以及早發性糖尿病，屬於體染色體顯性遺傳，但並非典型的 ADPKD。
- E. CEP290：錯誤。
- CEP290 基因突變與多種纖毛疾病（Ciliopathies）有關，包括 Joubert syndrome、Leber congenital amaurosis 以及 NPHP，但不是 ADPKD 的主要致病基因。
答案解析
ADPKD 的致病基因主要分為兩類：
- PKD1（位於 Chromosome 16）：約佔 85% 的病例。編碼 Polycystin-1，負責調節細胞生長、分化及鈣離子通道功能。
- PKD2（位於 Chromosome 4）：約佔 15% 的病例。編碼 Polycystin-2。
相比之下，PKD1 突變不僅發生率最高，且疾病進展較快；PKD2 突變患者的病情通常較輕微，進入透析的年齡較晚（約 74 歲）。雖然近年發現如 GANAB、DNAJB11 等新基因可導致非典型 ADPKD，但其佔比極低。 在台灣的本土世代研究中（Taiwan PKD Consortium），雖然發現台灣有獨特的 PKD2 Founder mutation（p.Arg803*），使得台灣的 PKD2 比例略高於西方數據，但 PKD1 仍然是佔比最高（>50%）的致病基因。因此，最常見的致病基因應選 (C) PKD1。
核心知識點
- ADPKD 遺傳學：
- PKD1 (Chr 16, Polycystin-1): 佔 ~85%，預後較差（ESRD @ ~54y）。
- PKD2 (Chr 4, Polycystin-2): 佔 ~15%，預後較佳（ESRD @ ~74y）。
- 致病機轉：Polycystin-1 與 Polycystin-2 形成複合體，位於初級纖毛（Primary Cilia）上，作為機械感應器（Mechanosensor）調節細胞內鈣離子濃度與 cAMP 路徑。突變導致 cAMP 上升、細胞增生及液體分泌增加，進而形成囊腫。
- 臨床表現：
- 腎臟：雙側多發性囊腫、腰痛、血尿、高血壓（極常見，通常早於腎功能下降）。
- 腎外表現：肝囊腫（最常見的腎外表現）、顱內動脈瘤（ICA aneurysm，約 10% 患者，家族史陽性者需篩檢）、二尖瓣脫垂。
- 治療新趨勢：
- Tolvaptan (Vasopressin V2 receptor antagonist)：可抑制 cAMP 生成，減緩囊腫生長及腎功能惡化，適用於腎臟體積快速變大（Rapid progressor）的患者。