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115年:放射基礎(1)

人類乳突瘤病毒（HPV）的致癌機轉與其E6、E7 蛋白有關，此兩蛋白主要的作用標的不包括下列那個宿主蛋白？

ARAS
Bp53
CRB
DTERT

詳細解析

本題觀念：

本題測驗人類乳突瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）致癌機轉中的核心分子生物學概念。高危險型 HPV（如 HPV 16、18）主要透過其早期的病毒致癌蛋白（Oncoproteins）E6 與 E7 來干擾宿主細胞的正常週期調控與細胞凋亡機制，進而導致細胞癌化。了解這兩個致癌蛋白在宿主細胞中的「主要作用標的物（Targets）」是放射師與醫事人員必備的基礎病理與腫瘤學知識。

選項分析

  • A. RAS (正確答案)：RAS 是一種參與細胞訊息傳遞的小 GTP 酶（small GTPase），其突變常見於多種人類癌症（如胰臟癌、大腸直腸癌），會導致 MAPK/ERK 訊息傳遞路徑持續活化。然而，RAS 並非 HPV E6 或 E7 蛋白直接結合或作用的主要標的。在早期的體外細胞實驗中，雖然常將 HPV E6/E7 與突變的 RAS 基因共同殖入細胞以達到完全的細胞轉化（Cell transformation），但這是基於兩者路徑的「協同作用」，而非 E6/E7 直接調控 RAS。
  • B. p53 (錯誤)：p53 是人體極為重要的腫瘤抑制蛋白，負責在細胞 DNA 受損時啟動細胞週期停滯或細胞凋亡（Apoptosis）。HPV 的 E6 蛋白會與宿主細胞的泛素連接酶 E6AP 結合，形成複合體並標定 p53，促使 p53 進入蛋白酶體（Proteasome）遭到降解，使細胞失去正常凋亡機制。
  • C. RB (錯誤)：RB（Retinoblastoma protein）是另一個關鍵的腫瘤抑制蛋白，主要負責在 G1 期抑制 E2F 轉錄因子，阻止細胞過早進入 S 期。HPV 的 E7 蛋白會直接與 RB 結合並促進其降解，導致 E2F 被大量釋放，迫使細胞不受控制地跨越 G1/S 檢查點，進入細胞分裂。
  • D. TERT (錯誤)：TERT（Telomerase reverse transcriptase）為端粒酶反轉錄酶。正常體細胞的端粒會隨著分裂次數增加而縮短，最終導致細胞老化（Senescence）。HPV 的 E6 蛋白能活化並上調 TERT 的表現，使端粒酶活性增加，維持端粒長度，這是 HPV 感染細胞獲得「不死化（Immortalization）」的關鍵步驟。

答案解析

高危險型 HPV 的致癌機制主要依賴 E6 與 E7 兩個蛋白質。E6 的主要作用為「破壞 p53 以阻止細胞凋亡」以及「活化 TERT 使細胞不死化」；而 E7 的主要作用為「破壞 RB 以促進細胞週期無限制運轉」。RAS 雖然在其他癌症中扮演關鍵致癌基因的角色，但並非 HPV E6/E7 蛋白直接針對的宿主蛋白質。因此，本題選 RAS。

核心知識點

針對 HPV 相關癌症（如子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌等），考生應熟記以下對應關係：

  1. 高危險型 HPV：主要為 HPV 16、18（佔子宮頸癌 70% 以上）。
  2. E6 蛋白作用：
    • 標的 p53 →\rightarrow 促進其泛素化降解 →\rightarrow 抑制細胞凋亡（Apoptosis）。
    • 標的 TERT →\rightarrow 上調端粒酶活性 →\rightarrow 促使細胞不死化（Immortalization）。
  3. E7 蛋白作用：
    • 標的 RB (Retinoblastoma protein) →\rightarrow 促進其降解 →\rightarrow 釋放 E2F 轉錄因子 →\rightarrow 促使細胞突破 G1/S 檢查點，造成細胞週期失控（Proliferation）。

臨床重要性

由於 E6/E7 蛋白在 HPV 致癌過程中的絕對必要性，臨床上的次世代檢測（如 HPV mRNA 檢測）即是透過偵測 E6/E7 的表現量，來評估子宮頸病變轉化為惡性腫瘤的風險。此外，目前台灣推行的公費 HPV 疫苗（如 9 價疫苗，防護包含 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 等高危險型別），其目的即是從源頭阻斷這些病毒感染，進而防止 E6/E7 對宿主細胞 p53、RB 的破壞。

參考資料

  1. Human Papillomavirus E6 and E7: The Cervical Cancer Hallmarks and Targets for Therapy (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02693/full)
  2. Human Papillomavirus and Cellular Pathways: Hits and Targets (https://www.mdpi.com/2076-0817/10/5/600)
  3. Repression of the Human Papillomavirus E6 Gene Initiates p53-Dependent, Telomerase-Independent Senescence and Apoptosis in HeLa Cervical Carcinoma Cells (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC112836/)
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