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115年:醫物幅安(1)

下列那一項是 DNA雙股斷裂（ DSB）的修復缺陷所引起的後果？

A增加細胞增殖率並改善免疫功能
B染色體畸變、免疫缺陷和輻射敏感性
C只有染色體畸變，不會影響免疫功能
D細胞增殖加速，並降低對輻射的敏感性

詳細解析

本題觀念：

DNA 雙股斷裂（Double-Strand Break, DSB）是游離輻射對細胞造成最具殺傷力與致命性的 DNA 損傷形式。哺乳動物細胞內主要仰賴「非同源性末端接合（Non-Homologous End Joining, NHEJ）」與「同源重組（Homologous Recombination, HR）」兩種途徑來進行修復。當 DSB 修復機制出現遺傳性或後天性的缺陷時，會嚴重破壞細胞基因體的穩定性、干擾淋巴球的發育，並大幅改變細胞對游離輻射的反應。

選項分析

(A) 增加細胞增殖率並改善免疫功能：錯誤。DSB 修復缺陷會導致細胞內部累積大量受損 DNA，通常會觸發細胞週期檢查點（cell cycle checkpoints），進而引發細胞週期停滯（cell cycle arrest）或細胞凋亡（apoptosis），導致細胞增殖率下降。此外，由於這些修復機制與淋巴球發育高度相關，其缺陷會導致免疫功能低下而非改善。

(B) 染色體畸變、免疫缺陷和輻射敏感性：正確。

  1. 染色體畸變（Chromosome aberrations）：未修復或錯誤修復的 DSB 是形成雙節染色體（dicentric chromosomes）、環狀染色體（ring chromosomes）等致命性染色體畸變的主因。
  2. 免疫缺陷（Immune deficiency）：人體的 B細胞與 T細胞在成熟過程中的 V(D)J 重組（V(D)J recombination）高度依賴 NHEJ 修復途徑（如 DNA-PK、Artemis、DNA Ligase IV 等蛋白）。若該途徑有缺陷，會導致淋巴球無法成熟，引發嚴重的免疫缺乏症（如 SCID）。
  3. 輻射敏感性（Radiosensitivity）：由於細胞喪失了有效修復游離輻射所誘發 DSB 的能力，細胞死亡率會大幅上升，臨床上會表現出極度的輻射敏感性（例如：共濟失調微血管擴張症候群 Ataxia-telangiectasia 患者）。

(C) 只有染色體畸變，不會影響免疫功能：錯誤。誠如前述，NHEJ 修復途徑的缺陷會直接阻礙 B細胞與 T細胞受體的基因重組，導致無法產生具備功能的淋巴球，從而造成嚴重的免疫缺陷。

(D) 細胞增殖加速，並降低對輻射的敏感性：錯誤。修復缺陷會導致細胞更容易因輻射損傷而走向死亡，因此是「大幅增加」對輻射的敏感性，而非降低。同時，細胞增殖也會因為 DNA 損傷的累積而受到抑制。

答案解析

游離輻射所造成的 DNA 雙股斷裂（DSB）若無法正確修復，斷裂的染色體片段會產生不正常的重新結合，導致染色體畸變。同時，負責修復 DSB 的核心機制（特別是 NHEJ）在免疫系統的發育中扮演關鍵角色，是 T細胞與 B細胞受體的 V(D)J 基因重組所必需的機轉；因此，該機制的缺陷會阻礙淋巴球發育，引發嚴重的免疫缺陷。最後，缺乏 DSB 修復能力的細胞在面對游離輻射時，無法修復輻射引起的 DNA 損傷，從而表現出極高的輻射敏感性。綜合以上生理與病理機轉，選項 (B) 完整且正確地描述了 DSB 修復缺陷在細胞與生理層面的典型後果。

核心知識點

醫事放射師在面對輻射生物學（Radiobiology）考題時，必須熟記以下關於 DNA 損傷與修復的重點：

  1. DNA 雙股斷裂（DSB）的修復機制：
    • 非同源性末端接合（NHEJ）：為哺乳動物細胞在整個細胞週期中主要的修復方式，容易發生錯誤（Error-prone），同時也是免疫細胞 V(D)J 重組所必需。
    • 同源重組（HR）：精確度高（Error-free），主要發生在細胞週期的 S 期後半與 G2 期。
  2. DSB 修復缺陷相關疾病（導致輻射高度敏感的症候群）：
    • 共濟失調微血管擴張症候群（Ataxia-Telangiectasia, A-T）：ATM 基因突變，導致極度輻射敏感性、免疫缺陷及增加罹癌風險。
    • Nijmegen 斷裂症候群（Nijmegen Breakage Syndrome, NBS）：NBN (NBS1) 基因突變，特徵為免疫缺乏、輻射敏感性及染色體不穩定。
    • 嚴重型複合性免疫缺乏症（SCID）：部分亞型肇因於 NHEJ 途徑中 Artemis、DNA-PKcs 或 DNA Ligase IV 等基因的突變。

參考資料

  1. Immunodeficiency associated with DNA repair defects - PMC. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1906917/)
  2. The Significance of the Response: Beyond the Mechanics of DNA Damage and Repair—Physiological, Genetic, and Systemic Aspects of Radiosensitivity in Higher Organisms - MDPI. (https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4306)
  3. Update on DNA-Double Strand Break Repair Defects in Combined Primary Immunodeficiency - ResearchGate. (https://www.researchgate.net/publication/342813159_Update_on_DNA-Double_Strand_Break_Repair_Defects_in_Combined_Primary_Immunodeficiency)
  4. Exploration of genetic basis underlying individual differences in radiosensitivity within human populations using genome editing technology - Journal of Radiation Research. (https://academic.oup.com/jrr/article/59/suppl_2/ii34/4925700)
  5. Pathways of DNA double-strand break repair and their impact on the prevention and formation of chromosomal aberrations - Cytogenetic and Genome Research. (https://karger.com/cgr/article-abstract/104/1-4/14/35798/Pathways-of-DNA-double-strand-break-repair-and)
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