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114年:放射治療(2)

在不同類型的 DNA損傷修復機制中，第一步驟通常為損傷處的辨識。關於修復機制與其損傷辨識蛋白配對，下列何者錯誤？

A全基因體修復（ GG-NER）：XPC-XPE蛋白
B轉錄合併修復（ TC-NER）：RNA聚合酶/CSB/CSA 蛋白
C非同源染色體的末端連結（ NHEJ）：RAD51/RAD52 蛋白
D同源染色體重組修復（ HRR）：ATM/MRN（Mre11-Rad50-Nbs1）蛋白

詳細解析

本題觀念：

細胞在面對各種類型的 DNA 損傷（如單股斷裂、雙股斷裂、鹼基錯配或大分子加合物）時，會啟動相對應的 DNA 修復機制。所有修復機制的第一步皆為「損傷處的辨識（Damage recognition）」，由特定的感測蛋白（Sensor proteins）負責偵測損傷位置，隨後招募下游的修復蛋白來完成修復。本題測驗考生對於常見 DNA 修復機制與其對應之初始辨識蛋白的配對是否正確。

選項分析

  • A. 全基因體修復（GG-NER）：XPC-XPE 蛋白 正確配對。全基因體核苷酸切除修復（Global Genomic NER, GG-NER）主要用於修復整個基因體中造成 DNA 雙股螺旋扭曲的損傷（例如紫外線造成的嘧啶二聚體）。在 GG-NER 中，損傷的初步辨識主要由 XPC 蛋白負責。對於造成螺旋扭曲較微小的損傷，則需要由包含 XPE（又稱 DDB2）的 UV-DDB 複合體先進行辨識，隨後再招募 XPC 蛋白前來處理。因此，XPC 與 XPE 蛋白皆為 GG-NER 的核心損傷辨識因子。

  • B. 轉錄合併修復（TC-NER）：RNA 聚合酶/CSB/CSA 蛋白 正確配對。轉錄合併核苷酸切除修復（Transcription-Coupled NER, TC-NER）專門修復正在進行轉錄的活躍基因片段。當 RNA 聚合酶 II（RNA polymerase II）在轉錄過程中遇到 DNA 損傷而停滯（Stalling）時，停滯的 RNA 聚合酶即作為損傷的第一線感測器。隨後，它會招募柯凱氏症候群蛋白 CSB（ERCC6）與 CSA（ERCC8）前來結合，進一步啟動 TC-NER 修復路徑。

  • C. 非同源染色體的末端連結（NHEJ）：RAD51/RAD52 蛋白 錯誤配對。非同源末端連結（Non-Homologous End Joining, NHEJ）是哺乳動物細胞修復 DNA 雙股斷裂（DSB）最主要且快速的機制。在 NHEJ 中，DNA 斷裂末端的初步辨識是由 **Ku70/Ku80 異二聚體（Heterodimer）**負責，Ku 蛋白會結合在斷裂處並進一步招募 DNA-PKcs 等下游蛋白。 選項中的 RAD51 與 RAD52 蛋白 實際上屬於「同源染色體重組修復（HRR）」的關鍵蛋白，負責尋找同源序列及促成單股 DNA 的侵入與互換，並非負責 NHEJ 的損傷辨識。

  • D. 同源染色體重組修復（HRR）：ATM/MRN（Mre11-Rad50-Nbs1）蛋白 正確配對。同源染色體重組修復（Homologous Recombination Repair, HRR）是一種高精確度的 DNA 雙股斷裂修復機制。當雙股斷裂發生時，首先由 MRN 複合體（由 Mre11、Rad50 與 Nbs1 組成） 作為感測器辨識並結合至斷裂末端。MRN 複合體隨後會招募並活化 ATM 激酶（ATM kinase），啟動下游的 DNA 損傷反應與修復級聯訊號。

答案解析

綜合上述分析，非同源染色體的末端連結（NHEJ）的損傷辨識是由 Ku70/Ku80 蛋白負責，而非 RAD51/RAD52 蛋白。RAD51 與 RAD52 是同源染色體重組修復（HRR）途徑中負責 DNA 股侵入與互換（Strand invasion and exchange）的核心蛋白。因此，選項 (C) 的配對是錯誤的，為本題正確答案。

核心知識點

放射生物學中，游離輻射誘發的 DNA 損傷及細胞修復機制是必考重點。考生務必熟記下列主要 DNA 修復機制及其對應之「初始損傷辨識蛋白」與「關鍵反應因子」：

  1. 核苷酸切除修復 (NER)（修復大分子加合物、UV 損傷）:
    • GG-NER (全基因體)：XPC 複合體、UV-DDB (含 XPE)。
    • TC-NER (轉錄合併)：停滯的 RNA Polymerase II、CSB、CSA。
  2. 雙股斷裂修復 (DSB repair)（修復游離輻射造成的最嚴重損傷）:
    • NHEJ (非同源末端連結)：Ku70/Ku80 複合體（辨識斷端）、DNA-PKcs、Ligase IV。
    • HRR (同源重組修復)：MRN 複合體 (Mre11-Rad50-Nbs1) 辨識斷端並活化 ATM；RAD51/RAD52 負責後續的同源序列尋找與單股侵入。
  3. 鹼基切除修復 (BER)（修復小分子鹼基改變）：DNA 醣苷基酶 (DNA glycosylases，如 OGG1)。
  4. 錯配修復 (MMR)（修復 DNA 複製錯誤）：MutS 複合體 (MSH2/MSH6)。

參考資料

  1. Reactome Pathway Database: Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER). (https://reactome.org/PathwayBrowser/#/R-HSA-6781827)
  2. REPAIRtoire - a database of DNA repair pathways. (http://repairtoire.genesilico.pl/)
  3. DNA nucleotide excision repair-dependent signaling to checkpoint activation. PNAS, 2006. (https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0607883103)
  4. Double‐strand DNA break repair : MedComm. Ovid, 2021. (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.96)
  5. Taylor & Francis: MRN complex and ATM signaling in DNA repair. (https://www.tandfonline.com)
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