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115年:醫學一(2)

化療藥物cisplatin 對DNA 造成的損傷，主要是以那個修復機制移除？

A直接修復機制（direct repair）
B鹼基切除修復（base excision repair）
C鹼基錯誤配對修復（mismatch repair）
D核苷酸切除修復（nucleotide excision repair）

詳細解析

本題觀念

化療藥物cisplatin（順鉑）進入人體後，會與DNA上兩個相鄰的鹼基形成大型、且會讓雙股螺旋明顯扭曲變形的鉑加成物（platinum-DNA adduct，主要接在兩個相鄰的鳥嘌呤鹼基之間，稱作股內交聯，intrastrand crosslink）。這種「體積龐大、造成雙股嚴重扭曲」的DNA損傷，需要靠一套專門辨識並切除「大範圍受損片段」的修復系統來移除，本題就是在測驗考生能否分辨四種DNA修復機轉各自擅長處理哪一類損傷。

選項分析

  • A. 直接修復機制（direct repair）：這是最簡單的修復方式，由單一酵素（如MGMT）直接把受損鹼基上多出來的小分子烷基（alkyl group）搬走，只適合處理「體積小」的烷化損傷（例如O6-methylguanine）。對付cisplatin這種造成雙股螺旋大幅扭曲的龐大加成物，直接修復機制派不上用場，故不是本題答案。
  • B. 鹼基切除修復（base excision repair，BER）：專門處理不會讓雙股螺旋明顯變形的「小型」鹼基損傷，例如鹼基氧化、去胺基或簡單烷化，靠醣苷酶（glycosylase）先剪掉單一受損鹼基再修補。cisplatin造成的加成物體積過大、扭曲程度過高，超出BER辨識與切除的能力範圍，故不是移除cisplatin損傷的主要途徑。
  • C. 鹼基錯誤配對修復（mismatch repair，MMR）：MMR原本的任務是修正DNA複製時新股上配對錯誤的鹼基。當複製機器碰到模板股上的cisplatin加成物，MMR系統雖然會嘗試辨識並修補新合成股，但因為損傷本身仍卡在模板股上、並未被真正移除，反而會陷入一種「修了又修卻修不好」的徒勞修復循環（futile repair cycle），進一步啟動細胞凋亡訊息。也因此，若腫瘤細胞的MMR功能失效，cisplatin反而可能誘發不了這個凋亡機轉，導致抗藥性；但MMR本身並非負責「切除移除」鉑加成物的機制，故不是本題答案。
  • D. 核苷酸切除修復（nucleotide excision repair，NER）：NER專門負責處理會讓雙股螺旋明顯扭曲、體積龐大的DNA損傷，正好對應cisplatin所形成的鉑加成物。修復流程是先由蛋白質辨識受損部位，再打開雙股螺旋、定位損傷，接著在損傷兩側各切一刀，把含有損傷的一段（約24至32個核苷酸）整段剪下丟棄，最後靠DNA聚合酶依對側完整股補回正確序列、再接合起來。這一整套「辨識、雙切、換新」的流程，正是cisplatin鉑加成物主要被移除的方式，為本題答案。

答案解析

本題答案為D。判斷DNA修復機轉考題的關鍵，在於先掌握「損傷體積大小」與「造成雙股扭曲程度」這兩個線索：損傷小、不太扭曲雙股（如簡單烷化、氧化）交給鹼基切除修復；損傷大、明顯扭曲雙股螺旋（如cisplatin鉑加成物、紫外線造成的嘧啶二聚體）則交給核苷酸切除修復。直接修復只處理極少數特定的小分子烷化損傷，錯誤配對修復處理的是複製錯誤而非物理性損傷。cisplatin所形成的股內交聯正是典型的「體積大、扭曲雙股」損傷，因此主要由核苷酸切除修復系統負責辨識與切除，這也是核苷酸切除修復基因缺陷（如著色性乾皮症相關基因突變）的細胞對cisplatin特別敏感、而修復能力過強的腫瘤細胞容易產生cisplatin抗藥性的原因。

核心知識點

準備這類題目時，建議把四種DNA修復機轉依「處理的損傷類型」整理成對照：直接修復處理極少數小分子烷化（如MGMT修復O6-methylguanine）；鹼基切除修復處理不扭曲雙股的小型鹼基損傷（氧化、去胺、簡單烷化）；核苷酸切除修復處理體積龐大、明顯扭曲雙股螺旋的損傷（cisplatin加成物、紫外線嘧啶二聚體）；錯誤配對修復處理的則是DNA複製時新股上出現的鹼基配對錯誤，而非外來的化學性損傷。掌握「損傷大小與扭曲程度」這條主軸，就能快速對應到正確的修復系統，也能延伸理解核苷酸切除修復能力為何會影響cisplatin的治療效果與抗藥性。

參考資料

  1. The Role of Nucleotide Excision Repair in Cisplatin-Induced Peripheral Neuropathy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7921932/
  2. Role of Nucleotide Excision Repair in Cisplatin Resistance. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6113849/
  3. Nucleotide excision repair pathway review, PMC7730652. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7730652/
  4. Nucleotide excision repair mechanism review, PMC3885640. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3885640/
  5. Nucleic Acids Research 40(18):8953. https://academic.oup.com/nar/article/40/18/8953/2411726
  6. Mismatch repair and cisplatin cytotoxicity review, PMC2682851. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2682851/
  7. Direct repair and base excision repair review, PMC2989456. https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2989456
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