下列有關ubiquitin 對蛋白質進行的轉譯後修飾，何者錯誤？
詳細解析
本題觀念
泛素（ubiquitin）是一種只有76個胺基酸的小蛋白質，細胞會利用它對其他蛋白質進行「轉譯後修飾」（post-translational modification），也就是在蛋白質合成完成之後，再把泛素接到標的蛋白上，藉此改變這個蛋白質接下來的命運。泛素化（ubiquitination）並不是只有一種功能，依照泛素彼此相連的方式不同（稱作「泛素密碼」，ubiquitin code），同一個標的蛋白可能被送去分解，也可能只是被貼上訊息傳遞或運輸的標籤，本題就是在考這整套修飾機制中，哪一個敘述描述錯誤。
選項分析
- A. 被ubiquitin修飾的蛋白質一定會被26S proteasome分解：這句話過於絕對，並不正確。泛素化的連結方式（泛素密碼）才是決定蛋白質命運的關鍵，只有以離胺酸48號（K48）相連的多聚泛素鏈，才會主要被引導至26S蛋白酶體（26S proteasome）分解；若是以離胺酸63號（K63）相連的多聚泛素化，或只接上單一個泛素（monoubiquitination），則多半參與訊息傳遞、細胞內吞（endocytosis）、DNA修復或自噬（autophagy）等非分解性的功能，這類受質甚至常常很快就被去泛素化，而不是被送去分解。因此「一定會被分解」的說法不成立，是本題要找的錯誤敘述，與官方答案A一致。
- B. 被修飾的蛋白質在分解前，deubiquitinating enzymes會先將ubiquitin釋出並回收使用：這句話正確。當多聚泛素化的蛋白質被26S蛋白酶體辨識並分解成小片段胜肽與胺基酸時，連接在上面的泛素鏈本身並不會一起被破壞，而是由去泛素酶（deubiquitinating enzymes，DUBs）在分解前先把泛素鏈拆解、釋出單顆泛素分子回收再利用，藉此維持細胞內游離泛素的供應量，因此不是本題答案。
- C. ubiquitin主要連接於標的蛋白上之離胺酸（lysine）：這句話正確。泛素透過自身C端的甘胺酸，與標的蛋白上離胺酸（lysine）殘基的側鏈胺基形成一種特殊的化學鍵（isopeptide bond），這是泛素化修飾最主要、最常見的連接方式，因此不是本題答案。
- D. E3接合酶（E3 ligase）可將ubiquitin連接於標的蛋白上：這句話正確。泛素化是經由E1活化酶、E2接合酶、E3接合酶三個步驟依序完成的級聯反應，其中E3接合酶負責辨識特定的標的蛋白，並催化把泛素從E2酵素轉移、連接到標的蛋白上，人體內已知的E3種類多達數百種，賦予泛素化系統高度的專一性，因此不是本題答案。
答案解析
本題答案為A。這是一題「找出錯誤敘述」的題目，考生容易誤以為「泛素化等於蛋白質分解」而直接選錯選項。事實上，泛素化系統的功能遠比單純的分解訊號複雜，決定蛋白質命運的關鍵在於泛素彼此相連的方式（泛素密碼）：K48相連的多聚泛素鏈才是通往26S蛋白酶體分解的主要訊號，K63相連的多聚泛素化與單一泛素化則多半導向非分解性的細胞功能（如訊息傳遞、內吞、自噬、DNA修復）。因此「被ubiquitin修飾的蛋白質一定會被26S proteasome分解」這句話忽略了泛素密碼的多樣性，過於絕對而不成立，是本題應選的錯誤敘述。其餘三個選項（去泛素酶回收泛素、泛素連接於離胺酸、E3接合酶催化連接）皆為泛素化系統運作的正確基本事實。
核心知識點
複習泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system）時，建議掌握三個重點：第一，泛素化級聯反應由E1活化、E2接合、E3連接三步驟組成，E3接合酶負責辨識標的蛋白並賦予專一性；第二，泛素主要透過isopeptide鍵連接於標的蛋白的離胺酸殘基；第三，泛素彼此相連的方式（泛素密碼）決定蛋白質命運，K48相連的多聚泛素鏈導向26S蛋白酶體分解，K63相連或單一泛素化則多導向非分解性功能，分解前去泛素酶會先回收泛素以便再利用。遇到「泛素化是否一定造成分解」這類題目時，務必留意「一定」、「必然」這類絕對用詞，通常就是命題老師設計的錯誤敘述所在。
參考資料
- K63 ubiquitylation triggers proteasomal degradation by seeding branched ubiquitin chains. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1716673115
- Role of K63-linked ubiquitination in cancer. https://www.nature.com/articles/s41420-022-01204-0
- The role of K63-linked polyubiquitin in autophagy. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6156430/
- Characterization and identification of ubiquitin conjugation sites with E3 ligase recognition specificities. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4331700/
- Protein Degradation using the Ubiquitin-Proteasome Pathway. https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/cell-analysis/cell-analysis-learning-center/protein-degradation-resource-center/protein-degradation-using-ubiquitin-proteasome-pathway.html