膀胱扁平原位癌（flat carcinoma in situ）最常見下列那些基因的突變？

本題觀念

膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma）主要走兩條不同的分子致癌途徑：一條是「非侵襲性乳突狀（papillary）腫瘤路徑」，以FGFR3與RAS基因突變為主；另一條則是「扁平原位癌（flat carcinoma in situ）路徑」，以TP53與RB（視網膜母細胞瘤基因）路徑失能為核心。這題考的就是要能區分這兩條路徑各自對應的特徵基因，並知道扁平原位癌屬於惡性度較高、容易進展為侵犯性膀胱癌的病灶。

選項分析

• A：錯誤。TSC1與TSC2基因突變是結節性硬化症（tuberous sclerosis complex，一種會合併腎臟血管肌脂肪瘤等病灶的遺傳疾病）的致病基因，跟膀胱扁平原位癌的分子機轉沒有關係。
• B：錯誤。RAS與FGFR3突變是「非侵襲性乳突狀」低惡性度膀胱腫瘤路徑的特徵性基因變化，這條路徑與扁平原位癌的TP53、RB路徑幾乎互斥（也就是很少同時出現），描述的其實是另一種腫瘤型態。
• C：錯誤。EWS與FLI-1基因融合是尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma，好發於兒童青少年骨骼的惡性腫瘤）的特徵性染色體易位，與膀胱尿路上皮癌的致癌機轉完全無關。
• D：正確。扁平膀胱原位癌最具代表性的分子特徵，就是TP53基因突變（約七成病例可測得）合併RB路徑（RB1）功能喪失（約三成到四成病例），兩者共同造成細胞週期查核點失控與高度基因體不穩定性，此為本題答案。

答案解析

本題答案為D。扁平原位癌屬於高惡性度病灶，具有很高的基因體不穩定性，其分子機轉核心是TP53失去抑癌功能，加上RB路徑（細胞週期查核點的重要煞車機制）異常，兩者合併使細胞週期調控完全失序，因此容易快速進展為侵犯肌肉層的膀胱癌。這條「TP53、RB路徑」與另一條以FGFR3、RAS突變為主的「乳突狀腫瘤路徑」在分子機轉上幾乎互斥，是病理與分子腫瘤學上常拿來對照出題的重點。TSC1、TSC2與EWS、FLI-1則分別屬於結節性硬化症與尤文氏肉瘤等完全不同疾病的基因標記，與本題無關，因此答案為D。

核心知識點

複習這題請把握「兩條路徑、兩組基因」的對照架構：非侵襲性乳突狀腫瘤路徑對應FGFR3與RAS突變，惡性度較低；扁平原位癌路徑對應TP53突變與RB路徑失能，惡性度高且容易侵襲肌肉層，兩條路徑幾乎互斥。同時記住TSC1、TSC2對應結節性硬化症，EWS、FLI-1對應尤文氏肉瘤，避免與泌尿道腫瘤的基因標記混淆。掌握這個分類架構，之後遇到膀胱癌分子病理相關考題都能快速對應到正確的致病路徑。

參考資料

1. Carcinoma in situ - Wikipedia
2. FGFR3 and TP53 Gene Mutations Define Two Distinct Pathways in Urothelial Cell Carcinoma of the Bladder
3. Targeted Next-Generation Sequencing of Flat Urothelial Lesions Reveals Putative Pathobiological Pathways
4. RB1 and TP53 co-mutations correlate strongly with genomic biomarkers of response to immunity checkpoint inhibitors in urothelial bladder cancer