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115年:(醫檢)微生(2)

對萬古黴素具中度感受性之金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus, VISA）的主要抗藥機轉為何？

A產生分解萬古黴素的酵素
B改變細胞膜通透性
C增加細胞壁的厚度
D合成將萬古黴素打出胞外的幫浦（efflux pump）

詳細解析

本題觀念

萬古黴素中度感受性金黃色葡萄球菌（Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus, VISA）的抗藥機制是臨床微生物學的重要議題。VISA 的抗藥性並非來自單一基因的獲得，而是透過多重基因突變逐步累積的結果，其核心機轉為增加細胞壁厚度。這與完全抗藥性的 VRSA（Vancomycin-Resistant S. aureus）透過 vanA 操縱子改變結合標靶的機制截然不同。

選項分析

A. 產生分解萬古黴素的酵素

此敘述錯誤。目前並未在金黃色葡萄球菌中發現能分解或水解萬古黴素的酵素。即使是 VRSA，其抗藥機制也是透過 vanA 操縱子所編碼的酵素將肽聚醣前驅物末端的 D-Ala-D-Ala 修改為 D-Ala-D-Lac，降低萬古黴素的結合親和力，而非直接分解藥物分子本身。

B. 改變細胞膜通透性

此敘述錯誤。VISA 的抗藥機制發生在細胞壁（cell wall）層次，而非細胞膜（cell membrane）。細胞壁由肽聚醣（peptidoglycan）構成，位於細胞膜外側；萬古黴素的作用標靶是肽聚醣前驅物末端的 D-Ala-D-Ala 二肽，藥物必須穿越細胞壁才能抵達細胞膜附近的合成位點。VISA 正是利用增厚的細胞壁在外層攔截萬古黴素，使藥物無法到達作用位點。

C. 增加細胞壁的厚度

此敘述正確，為 VISA 的核心抗藥機轉。VISA 菌株的肽聚醣層顯著增厚，且交聯度（cross-linking）降低，導致游離的 D-Ala-D-Ala 殘基大量增加。這些游離殘基如同「誘餌標靶」（decoy targets），能在細胞壁外層結合並截留萬古黴素分子，形成所謂的「堵塞效應」（clogging effect）。研究顯示，VISA 菌株的細胞壁消耗萬古黴素的量是敏感菌株的 2.8 倍以上，使藥物無法以有效濃度抵達肽聚醣合成位點。

D. 合成將萬古黴素打出胞外的幫浦（efflux pump）

此敘述錯誤。雖然金黃色葡萄球菌擁有多種外排幫浦（如 NorA、MepA）可排出其他類型的抗生素，但萬古黴素並非這些幫浦的受質。VISA 的抗藥機制是多基因性（polygenic），涉及細胞壁合成相關基因（如 vraR/S 雙組分調控系統、murZ、glmS、PBP4 等）的逐步突變與表現量上調，而非外排幫浦的過度表現。

答案解析

本題正確答案為 C。VISA 的抗藥機轉核心在於「細胞壁增厚」——透過降低肽聚醣交聯度增加游離 D-Ala-D-Ala 殘基，在細胞壁外層形成大量誘餌結合位點，將萬古黴素截留於外層而無法穿透至作用位點。此機制有別於 VRSA 透過 vanA 操縱子改變標靶結構（D-Ala-D-Ala → D-Ala-D-Lac）的方式。選項 A、B、D 分別描述了藥物降解、膜通透性改變及外排幫浦三種機制，均非 VISA 的主要抗藥途徑。

核心知識點

  • VISA 核心機轉：細胞壁增厚 + 肽聚醣交聯度下降 → 游離 D-Ala-D-Ala 增加 → 堵塞效應截留萬古黴素
  • VISA 相關基因：vraR/S（雙組分調控系統）、murZ、glmS（肽聚醣前驅物合成）、PBP4（青黴素結合蛋白）
  • VRSA 機轉不同：vanA 操縱子修改 D-Ala-D-Ala → D-Ala-D-Lac，降低萬古黴素結合親和力約 1000 倍
  • VISA 定義：萬古黴素 MIC 4-8 μg/mL（CLSI 標準）
  • 金黃色葡萄球菌的外排幫浦（NorA、MepA）不以萬古黴素為受質

參考資料

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