下列何種基因的變異最不會造成家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia）？
詳細解析
本題觀念
家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）是一種遺傳性脂質代謝疾病，核心問題在於低密度脂蛋白受體（LDLR）路徑功能障礙，導致血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無法被有效清除而大量堆積。目前已知的 FH 致病基因主要涉及 LDL 受體本身或與其功能密切相關的蛋白質。本題要求辨別哪一個基因的變異「最不會」造成 FH，關鍵在於理解各基因在 LDL 代謝路徑中的角色。
選項分析
A：低密度脂蛋白受體（LDLR）基因變異是 FH 最常見的病因，約佔九成病例。突變使 LDL 受體數量減少或功能異常，肝臟無法正常攝取血液中的 LDL 顆粒，血漿 LDL-C 因此顯著升高，是典型的體染色體顯性 FH 致病基因。
B：前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶（PCSK9）正常時參與 LDL 受體的降解。當 PCSK9 基因發生功能獲得型突變（gain-of-function mutation）時，會過度加速 LDL 受體在溶酶體中被分解，使細胞表面可用的 LDL 受體數量下降，血漿 LDL-C 升高，已確認是 FH 的致病基因之一。
C：ABCA1（ATP 結合匣轉運蛋白 A1）的功能是將細胞內游離膽固醇外排至貧脂質的載脂蛋白 A-I（apoA-I），參與高密度脂蛋白（HDL）的生成與膽固醇反向運輸的起始步驟。ABCA1 基因變異導致的是丹吉爾病（Tangier disease）和家族性低 HDL 血症，表現為 HDL-C 極低或缺乏、脾臟與扁桃腺出現膽固醇酯堆積（橘黃色扁桃腺為典型徵象）。由於 ABCA1 影響的是 HDL 代謝路徑，與 LDL 受體介導的 LDL 清除路徑無關，因此最不會造成以 LDL-C 升高為特徵的 FH。
D：ARH1（即 LDLRAP1，自體隱性高膽固醇血症基因）編碼一種接合蛋白（adaptor protein），協助 LDL 受體透過網格蛋白（clathrin）介導的內吞作用將 LDL 顆粒攝入細胞。雙等位基因突變時，LDL 受體雖然存在於細胞表面，卻無法正常內化 LDL 顆粒，造成 LDL-C 升高，是體染色體隱性 FH 的已知致病基因。
答案解析
本題答案為 C。四個選項中，LDLR、PCSK9、ARH1 的變異都會直接影響 LDL 受體路徑的功能，導致血漿 LDL-C 升高而造成 FH。唯有 ABCA1 參與的是 HDL 生成與膽固醇反向運輸，其基因變異造成的是 HDL 缺乏（丹吉爾病），而非 LDL-C 升高的 FH。
核心知識點
FH 的致病基因可用「LDL 受體路徑」作為辨別軸心：凡是影響 LDL 受體數量、受體與 LDL 結合、受體的內吞或受體的回收利用，都可能造成 FH。LDLR 直接提供受體、PCSK9 調控受體降解、ARH1 協助受體內吞，三者都在同一條路徑上。而 ABCA1 則在另一條路徑——膽固醇外排與 HDL 生成——因此其變異與 FH 無關。
參考資料
- Frontiers in Genetics: Familial Hypercholesterolemia Genetics. https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2020.574474/full
- PMC: PCSK9 and Familial Hypercholesterolemia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9961636/
- OMIM: Familial Hypercholesterolemia (143890). https://omim.org/entry/143890
- OMIM: ABCA1 and Tangier Disease (600046). https://omim.org/entry/600046
- PMC: ABCA1 and HDL Metabolism. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5089975/