115年:藥學一(第2次)
下列藥物中，何者最主要是經由抑制腫瘤細胞內proteosome 而達到其抗癌作用？
Abortezomib
Berlotinib
Cdasatinib
Dcetuximab
詳細解析
本題觀念
本題比較四種抗癌藥物的主要分子標的，關鍵是辨認細胞內的 ubiquitin–proteasome system 與細胞表面生長訊號受體並不相同。Proteasome（蛋白酶體）負責分解帶有 ubiquitin 標記的蛋白質；抑制 26S proteasome 會使這些蛋白質堆積，進一步干擾腫瘤細胞內的訊號調控與存活。四個選項中，只有 bortezomib 直接以細胞內 26S proteasome 為主要作用標的，答案是 A。
選項分析
- A bortezomib：正確。 Bortezomib 可逆性抑制 26S proteasome 的 chymotrypsin-like 活性，使 ubiquitinated proteins 無法正常被分解。蛋白質降解受阻後，腫瘤細胞內的訊號調控及存活受到干擾，這正是題目所說的細胞內 proteasome 抑制機轉。
- B erlotinib：錯誤。 Erlotinib 是小分子 epidermal growth factor receptor（EGFR）tyrosine kinase inhibitor，主要抑制 EGFR 的 kinase activity、自體磷酸化及下游生長訊號。它作用在受體訊號傳遞，不是直接抑制 proteasome。
- C dasatinib：錯誤。 Dasatinib 是 tyrosine kinase inhibitor，主要抑制 BCR-ABL，也可抑制 SRC family kinases。它藉由阻斷異常酪胺酸激酶訊號發揮抗癌效果，作用標的與 26S proteasome 不同。
- D cetuximab：錯誤。 Cetuximab 是 chimeric IgG1 monoclonal antibody，結合腫瘤細胞表面的 EGFR extracellular domain，阻斷配體驅動的受體訊號。它作用在細胞表面受體，並非細胞內 proteasome inhibitor。
答案解析
本題採官方答案 A。可用「作用位置＋分子標的」快速分類：bortezomib 進行細胞內 26S proteasome 抑制；erlotinib 及 dasatinib 分別阻斷 EGFR、BCR-ABL／SRC 等 tyrosine kinase 訊號；cetuximab 則在細胞外側結合 EGFR。Bortezomib 抑制 ubiquitin–proteasome pathway 後，泛素化蛋白質的降解受阻，細胞內訊號平衡被打亂，對高度依賴蛋白質處理與存活訊號的腫瘤細胞造成細胞毒性。因此題目中的 proteosome 應正為 proteasome，而符合此機轉的藥物只有 A。
核心知識點
- Bortezomib：可逆性抑制 26S proteasome 的 chymotrypsin-like 活性。
- Proteasome 抑制：阻斷 ubiquitinated proteins 的降解，干擾細胞內訊號及腫瘤細胞存活。
- Erlotinib：EGFR tyrosine kinase inhibitor，作用在受體的細胞內 kinase domain。
- Dasatinib：主要抑制 BCR-ABL，也抑制 SRC family kinases。
- Cetuximab：抗 EGFR 的單株抗體，結合細胞外受體區域，阻斷生長訊號。
遇到抗癌藥物機轉題，可先把靶點分成細胞內蛋白質降解系統、細胞內 kinase、細胞表面受體與細胞外抗體結合位置，再核對藥物類別。不要因為 erlotinib、dasatinib、cetuximab 都會抑制腫瘤生長，就把它們與 proteasome inhibitor 視為同一類。