115年:藥學一(第2次)

下列有關tetrabenazine 之敘述,何者錯誤?

A可治療亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)相關的chorea 疾症
B具兩個手性中心,臨床用藥為消旋體
C具ketone 官能基,可被代謝成不具活性之α- and β-dihydrotetrabenazine
D肝損傷病人忌用

詳細解析

本題觀念

tetrabenazine 是 vesicular monoamine transporter 2(VMAT2)inhibitor,主要用於降低亨丁頓舞蹈症(Huntington disease)相關的 chorea。這題把適應症、立體化學、代謝物活性與肝功能安全性放在一起比較;作答時要特別留意「活性代謝物」與「無活性代謝物」的差別。tetrabenazine 本身含有 ketone 官能基,經肝臟 carbonyl reductase 還原後會形成 α-HTBZ 與 β-HTBZ,這兩個 dihydrotetrabenazine 代謝物仍具有藥理活性。

因此,看到 tetrabenazine 的藥理敘述,不能只記得它會被代謝,而要進一步判斷代謝後的產物是否仍參與 VMAT2 inhibition。這也能連結到肝功能受損時的用藥風險:若活性代謝物的暴露受到肝臟代謝影響,安全性便不能以母藥濃度單獨推估。

選項分析

A 正確。 tetrabenazine 是 VMAT2 inhibitor,可減少單胺類物質進入突觸小泡,降低神經末梢釋放相關訊號,因此可用於治療 Huntington disease associated chorea。這是其核准的主要臨床用途,不能與其他不自主運動的適應症混為一談。

B 正確。 tetrabenazine 分子具有兩個手性中心,臨床使用的 tetrabenazine 是消旋體,包含相應的立體異構成分。其活性代謝物也涉及立體化學差異,所以藥效與暴露量不能只用單一非手性結構來理解。

C 錯誤。 tetrabenazine 的 ketone 官能基確實可在肝臟經還原形成 α-HTBZ 與 β-HTBZ,但這兩者不是「不具活性」的產物;它們是具有藥理活性的 dihydrotetrabenazine metabolites,並可貢獻 VMAT2 inhibition。故本選項前半段的代謝方向大致正確,錯在把 α-與 β-HTBZ 說成無活性。

D 正確。 tetrabenazine 對肝臟代謝具有依賴性,肝功能受損時可能改變 tetrabenazine 與活性代謝物的暴露。藥品標示將 hepatic impairment 列為禁忌,因此肝損傷病人不應使用此藥。

答案解析

本題問的是錯誤敘述。A 的 Huntington disease chorea 適應症、B 的兩個手性中心與臨床消旋體,以及 D 的肝功能受損禁忌,都與藥理及藥品標示相符。C 雖正確指出 ketone 可被肝臟還原,卻錯誤宣稱產生的 α-HTBZ、β-HTBZ 沒有活性;實際上它們是重要的 active metabolites,因此答案為 C。

核心知識點

  1. tetrabenazine 是 VMAT2 inhibitor,用於降低 Huntington disease 相關 chorea。
  2. tetrabenazine 具兩個手性中心,臨床製劑為 racemic mixture。
  3. ketone 還原後形成 α-HTBZ 與 β-HTBZ;兩者具有藥理活性,不是惰性代謝物。
  4. 肝功能受損會影響母藥及活性代謝物暴露,tetrabenazine 在 hepatic impairment 時屬禁忌用藥。
  5. 看到「代謝」不代表藥效一定消失,必須辨認代謝物是否仍具受體或轉運蛋白作用。

參考資料

  1. Tetrabenazine prescribing information
  2. Tetrabenazine stereochemistry and active metabolites
  3. Tetrabenazine pharmacology and clinical use
  4. VMAT2 inhibitors and movement disorders