115年:藥學三(第2次)
Capecitabine 在體內可能會受到下列何種代謝酵素的基因多型性影響，而容易產生myelotoxicity？
Adihydropyrimidine dehydrogenase
Bthiopurine methyltransferase
CN-acetyltransferase
Dplasma pseudo-cholinesterase
詳細解析
本題觀念
Capecitabine 是口服的 fluoropyrimidine 前驅藥，經 carboxylesterase、cytidine deaminase 與 thymidine phosphorylase 逐步轉成 5-fluorouracil（5-FU），再產生抑制 DNA 與 RNA 合成的活性代謝物。5-FU 的主要分解途徑由 dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD）負責；DPD 由 DPYD 基因編碼，因此 DPYD 的功能降低或缺失會使藥物清除變慢、暴露量上升，增加嚴重骨髓抑制、口腔黏膜炎、腹瀉與手足症候群等毒性。這題要分清楚「活化藥物的酵素」與「分解 5-FU 的酵素」：造成 fluoropyrimidine 毒性風險的關鍵是後者。
選項分析
- A 正確。 DPD 是 fluoropyrimidine 的主要分解酵素。若 DPYD 基因多型性造成 DPD 活性不足，Capecitabine 轉成的 5-FU 不能有效被分解，血中與組織暴露增加，因而容易出現劑量相關且可能危及生命的 myelotoxicity（骨髓毒性），包括嗜中性白血球減少、血小板減少與貧血。
- B 錯誤。 Thiopurine methyltransferase（TPMT）多型性主要影響 mercaptopurine、azathioprine 等 thiopurine 的代謝。TPMT 活性不足會使活性 thiopurine 代謝物累積並增加骨髓抑制，但這不是 Capecitabine 的主要藥物基因體途徑。
- C 錯誤。 N-acetyltransferase，特別是 NAT2，常用來說明 isoniazid 等藥物的乙醯化速率差異。它與 Capecitabine 轉成 5-FU 後的清除及骨髓毒性沒有本題所問的主要關聯。
- D 錯誤。 Plasma pseudo-cholinesterase 也稱 butyrylcholinesterase，會水解 succinylcholine、mivacurium 等膽鹼酯類藥物；其遺傳變異可能造成肌肉鬆弛劑作用延長，但不是 fluoropyrimidine 的分解酵素。
答案解析
答案為 A，dihydropyrimidine dehydrogenase。記憶方式是：Capecitabine 的活性終點與 5-FU 有關，而 DPD 負責 5-FU 的主要失活分解。DPD 活性不足時，並非藥效變弱，反而是活性藥物暴露過高，先在骨髓、腸胃道與口腔黏膜等快速增生組織表現毒性。遇到 Capecitabine 或 5-FU 的嚴重、非預期毒性，應想到 DPYD／DPD 功能差異；臨床上也要依產品仿單與適用指引評估檢測、起始劑量及替代治療。
核心知識點
- Capecitabine 是 5-FU 前驅藥，不能把 DPD 誤認成負責其逐步活化的酵素。
- DPYD 多型性或 DPD 活性不足 → 5-FU 分解下降 → 暴露量增加 → 嚴重 fluoropyrimidine 毒性。
- TPMT 對 thiopurine、NAT2 對部分乙醯化藥物、butyrylcholinesterase 對膽鹼酯類肌肉鬆弛劑較具代表性。
- 藥物基因體題可用「基因—酵素—代表藥物—毒性」四步驟配對，避免只因不同選項都屬代謝酵素就混淆。