有關代謝性症候群造成胰島素阻抗的病理機轉,下列敘述何者正確?

本題觀念：

本題聚焦於代謝性症候群（Metabolic Syndrome）中造成胰島素阻抗（Insulin Resistance）的分子病理，特別是「脂毒性」（Lipotoxicity）機轉：過多的游離脂肪酸（Free Fatty Acids, FFA）進入細胞後，經代謝產生的脂質中間產物（如diacylglycerol、ceramide）會活化多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Ser/Thr Kinases），導致胰島素受體底物（IRS-1/2）發生異常的絲/蘇磷酸化，進而抑制PI3K/Akt訊息傳遞路徑，引發胰島素阻抗。

選項分析

• 選項A 「高血壓引起胰島素分泌減少」
  臨床反而是胰島素阻抗導致補償性高胰島素血症，並可促進鈉滯留及血壓升高；並無證據顯示高血壓會直接抑制胰島素分泌。

• 選項B 「肝臟脂肪堆積導致胰島素快速分解」
  肝脂肪堆積（非酒精性脂肪肝）確實與肝臟胰島素阻抗有關，但主要機轉是在於脂肪酸中間產物干擾訊息傳遞，而非加速胰島素的降解代謝。

• 選項C 「高密度脂蛋白增加胰島素抗性」
  HDL 通常與改善胰臟素敏感性相關，且高HDL為代謝性症候群相反的保護因子，不會增加胰島素抗性。

• 選項D 「細胞內脂肪酸損害胰島素訊息傳遞路徑」
  過多游離脂肪酸進入肌肉與肝臟細胞，累積成脂肪酸衍生物（DAG、ceramide）後，可活化PKC、JNK等絲/蘇氨酸蛋白激酶，導致IRS-1在異位絲/蘇位點磷酸化，降低其與PI3K結合及Akt活化，終致胰島素訊息傳遞受損，引發胰島素阻抗(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

答案解析

正確答案為選項D。代謝性症候群患者常見中央型肥胖伴隨游離脂肪酸濃度升高，這些脂肪酸在線粒體氧化能力不足時，於細胞質內堆積形成脂質中間產物（如diacylglycerol、ceramide），進而活化多種絲/蘇氨酸蛋白激酶（PKCθ、JNK、IKKβ等），導致胰島素受體底物IRS-1/2發生異常絲/蘇磷酸化，阻斷Tyrosine phosphorylation與下游PI3K/Akt訊息路徑，最終造成胰島素訊息傳遞障礙及胰島素阻抗(ahajournals.org)。

其他選項均與代謝性症候群中胰島素阻抗之分子機轉不符，故均為錯誤。

核心知識點

1. 脂毒性與胰島素阻抗：過量游離脂肪酸→脂肪酸衍生物（DAG、ceramide）→活化Ser/Thr kinases (PKC, JNK, IKKβ)→IRS-1絲/蘇磷酸化→抑制PI3K/Akt訊息傳遞→胰島素阻抗。
2. 代謝性症候群成分：中央型肥胖、高血糖/胰島素阻抗、高血壓、血脂異常（高TG、低HDL）。
3. 誤區澄清：
   • 高血壓與胰島素分泌間非直接抑制關係。
   • 非酒精性脂肪肝的胰島素阻抗並非因加速胰島素降解。
   • HDL為胰島素敏感的正向指標。
4. 臨床介入重點：減少脂毒性—控制體重、增加肌肉脂肪酸氧化（運動、PPAR agonists）、抗發炎（改善氧化壓力）以恢復正常 insulin signaling。

臨床重要性

了解脂毒性對胰島素訊息傳遞的損害，有助於以運動、飲食及藥物（如PPAR agonists、AMPK activators）等介入方式，促進脂肪酸氧化、降低細胞內脂質中間產物累積，改善胰島素敏感性，預防及治療2型糖尿病及其心血管併發症。